Identification of broadly tumour-reactive γδ TCRs from multiple myeloma
Menée à l'aide de lignées cellulaires, de données de séquençage ainsi que d'échantillons de sang et de moelle osseuse issus de patients atteints d'un myélome multiple, cette étude met en évidence l'intérêt d'un algorithme d'apprentissage automatique pour détecter les lymphocytes T gamma delta réactifs aux tumeurs et leurs récepteurs TCR, démontre une association entre l'expansion des lymphocytes T gamma delta et la réponse précoce au bélantamab mafodotine puis identifie un épitope du TCR gamma delta exprimé au niveau de la protéine HLA-C ainsi qu'un mécanisme d'activation de ces lymphocytes reposant sur la présence de l'épitope HLA-C et un marqueur spécifique de transformation tumorigène ou de stress cellulaire
γδ T cells are becoming increasingly appreciated for their antitumour capacity and role in mediating responses to immune checkpoint blockade1–3. Unlike classical αβ T cells, the degree to which γδ T cells rely on their T cell receptors (TCRs) to induce antitumour responses remains unclear. The challenge of distinguishing γδ T cells with tumour-reactive TCRs from bystander γδ T cells limits our understanding of tumour-reactive γδ T cell biology and the translation of their TCRs into immunotherapeutics. Here we present PreGame, a machine-learning algorithm capable of identifying tumour-reactive γδ T cells from single-cell CITE sequencing data. We use PreGame to identify tumour-reactive γδ T cells from patients with multiple myeloma or other solid cancers, and confirm the specificity of their TCRs to tumour cells. Clinically, we demonstrate that expansion of tumour-reactive γδ T cells is an early biomarker of response in patients with multiple myeloma receiving combination therapy with belantamab mafodotin. We also identify a γδ TCR epitope in the ubiquitously expressed HLA-C protein and a logic gate that enables tumour immunosurveillance. Thus, PreGame is a versatile tool that can accelerate our understanding of γδ T cell biology and facilitate the translation of γδ TCRs into universal therapeutics.
Nature , article en libre accès, 2026