Etude EVOLVE-1 : étude de phase 3, randomisée, évaluant l’efficacité et la sécurité d’un traitement par l’ivosidenib et l’azacitidine associé au vénétoclax par rapport à un traitement par l’ivosidenib et l’azacitidine associé à un placebo, chez des patients atteints d’une leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou de syndrome myélodysplasique (SMD)/LAM avec mutation d’IDH11 nouvellement diagnostiquée considérée comme inadmissible à une chimiothérapie intensive.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Leucémie myéloïde aiguë.
  • Syndrome myélodysplasique.

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

HOVON Foundation

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 15/04/2025
Fin d'inclusion prévue le : 15/10/2032
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 25
Tous pays: 296
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 14
Tous pays: -

Résumé

Les syndromes myélodysplasiques forment un ensemble de maladies de la moelle osseuse caractérisées par la production insuffisante de cellules sanguines saines (globules rouges, globules blancs, plaquettes). Dans 30% des cas, le syndrome myélodysplasique peut évoluer vers une leucémie myéloïde aiguë (LAM). Les mutations des gènes IDH1 et IDH2 sont présentes dans 15 à 20% des LAM. 
Le traitement des patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée et non éligibles à une chimiothérapie intensive demeure insuffisant. Actuellement, une stratégie thérapeutique généralement utilisée repose sur l’association de l’azacitidine et de l’ivosidénib. Bien que cette approche ait permis des avancées significatives, elle n’est pas curative et la maladie rechute fréquemment au cours du temps.
Les inhibiteurs de BCL-2, tels que le vénétoclax, représentent une avancée majeure dans le traitement de la LMA chez l’adulte. Ces agents ciblent la protéine BCL-2, essentielle à la survie des cellules leucémiques, et permettent par ailleurs de limiter le recours à une chimiothérapie intensive.
Chez les patients atteints de LMA présentant une mutation du gène IDH1, le traitement standard repose sur l’association de l’ivosidénib, un inhibiteur spécifique de l’IDH1, à l’azacitidine. Cette étude vise à monter que l’ajout du vénétoclax à l’association ivosidénib–azacitidine pourrait améliorer la réponse au traitement, réduire le risque de rechute et optimiser les résultats à long terme. Cette trithérapie a déjà été évaluée dans une étude antérieure, ayant démontré une efficacité clinique dans le traitement de la leucémie. Les effets indésirables observés étaient conformes aux profils de tolérance attendus et jugés acceptables.
L’étude EVOLVE-1 s’adresse à des patients ayant une LAM ou un syndrome myéloblastique / LAM avec mutation d’IDH1. Ces patients n’ont jamais reçu de traitement pour leur maladie au préalable et sont inéligibles à une chimiothérapie intensive. L’étude compare l’efficacité d’un traitement chimiothérapeutique standard (ivosidenib et azacitidine) associé au vénétoclax par rapport au même traitement chimiothérapeutique associé à un placebo. 
Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. 
Dans le groupe 1, les patients recevront de l’ivosidenib/azacitidine associé au placebo. 
Dans le groupe 2, les patients recevront de l’ivosidenib/azacitidine associé au vénétoclax
Lors de cette étude, ni les patients, ni les médecins, ni les évaluateurs des résultats, ni les statisticiens n’auront connaissance du groupe auquel le patient est affilié. 
L’ivosidenib, le vénétoclax et le placebo seront administrés oralement et l’azacitidine par voie intraveineuse. 
Pour chacun des groupes, un cycle de traitement chimiothérapeutique durera 28 jours. Le vénétoclax ou placebo sera administré pendant les 9 premiers jours du premier cycle et pendant les 7 premiers des cycles suivants. Les patients seront traités jusqu’à la progression de la maladie, une rechute, l’apparition d’une toxicité inacceptable, un retrait de consentement ou toute autre raison d’arrêt de participation à l’étude.  
Les patients seront suivis pendant minimum 5 ans. L’étude se terminera à l’issue des 5 ans de suivi du dernier patient inclus. 
Au cours du suivi, les patients réaliseront les examens diagnostiques requis dans le cadre de la pratique clinique standard. Des analyses complémentaires seront effectuées spécifiquement pour les besoins de l’étude. Ainsi, quatre analyses supplémentaires de la moelle osseuse seront réalisées sur une période de deux ans. Lors de chacune de ces analyses, un échantillon additionnel de moelle osseuse (environ 20 ml) sera prélevé à des fins de recherche. Par ailleurs, un échantillon sanguin supplémentaire sera recueilli à chaque prise de sang effectuée dans le cadre du suivi clinique habituel. Enfin, les patients complèteront régulièrement des questionnaires évaluant leur qualité de vie.

Population cible

  • Type de cancer : Leucémie myéloïde aiguë., Syndrome myélodysplasique.
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Coordinateur de l’essai

- COORDONNATEUR NON PRéSICé

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Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Ivosidenib et azacitidine avec ou sans vénétoclax chez les patients adultes atteint de LAM ou de SMD/LAM avec mutation d’IDH1 nouvellement diagnostiqué considéré comme inadmissible à une chimiothérapie intensive.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, multicentrique, randomisée, en triple aveugle et multicentrique. L’étude EVOLVE-1 s’adresse à des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou un syndrome myéloblastique ou une LAM avec mutation d’IDH1. Ces patients n’ont jamais reçu de traitement pour leur maladie au préalable et sont inéligibles à une chimiothérapie intensive. L’étude compare l’efficacité d’un traitement chimiothérapeutique standard (ivosidenib et azacitidine) associé au vénétoclax par rapport au même traitement chimiothérapeutique associé à un placebo. Les patients sont randomisés 2 bras :  - Bras A : les patients reçoivent de l’ivosidenib/azacitidine associé au placebo.  - Bras B : les patients reçoivent de l’ivosidenib/azacitidine associé au vénétoclax. L’ivosidenib, le vénétoclax et le placebo sont administrés par PO et l’azacitidine par IV.  Pour chacun des bras, une cure de traitement chimiothérapeutique dure 28 jours. Le vénétoclax ou placebo est administré pendant les 9 premiers jours de la première cure et pendant les 7 premiers des cures suivantes. Les patients sont traités jusqu’à la progression de la maladie, une rechute, l’apparition d’une toxicité inacceptable, un retrait de consentement ou toute autre raison d’arrêt de participation à l’étude. Les patients sont suivis pendant minimum 5 ans. L’étude se termine à l’issue des 5 ans de suivi du dernier patient inclus.  Au cours du suivi, les patients réalisent les examens diagnostiques requis dans le cadre de la pratique clinique standard. Des analyses complémentaires sont effectuées spécifiquement pour les besoins de l’étude. Ainsi, quatre analyses supplémentaires de la moelle osseuse sont réalisées sur une période de deux ans. Lors de chacune de ces analyses, un échantillon additionnel de moelle osseuse (environ 20 ml) est prélevé à des fins de recherche. Par ailleurs, un échantillon sanguin supplémentaire est recueilli à chaque prise de sang effectuée dans le cadre du suivi clinique habituel. Enfin, les patients complètent régulièrement des questionnaires évaluant leur qualité de vie.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la survie sans événement du traitement chimio thérapeutique avec vénétoclax par rapport au traitement chimio thérapeutique sans vénétoclax (placebo).

Objectifs secondaires :

  • Comparer l’efficacité (survie globale, taux de réponse complète, taux de réponse sans maladie résiduelle, délai de réponse, durée de réponse) du traitement chimio thérapeutique avec vénétoclax par rapport au traitement chimio thérapeutique sans vénétoclax (placebo).
  • Comparer la dépendance transfusionnelle du traitement chimio thérapeutique avec vénétoclax par rapport au traitement chimio thérapeutique sans vénétoclax (placebo).
  • Comparer la sécurité du traitement chimio thérapeutique avec vénétoclax par rapport au traitement chimio thérapeutique sans vénétoclax (placebo).
  • Identifier les variables pronostiques de l’amélioration du traitement avec vénétoclax.
  • Evaluer la réponse au traitement avec vénétoclax dans des sous-groupes.
  • Mesurer l’effet du traitement avec vénétoclax sur la qualité de vie des patients.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • LAM IDH1 mutée nouvellement diagnostiquée, ou myélodysplasie/LAM IDH1 mutée selon les critères de la classification de consensus internationale 2002.
  • Confirmation de la mutation IDH1 par un des laboratoires centraux de génétique dédiés.
  • Inéligibilité à la chimiothérapie d’induction intensive selon un des critères suivants : âge ≥ 75 ans avec un statut de performance ECOG ≥ 2 selon la décision du médecin / âge ≥ 18 et < 75 ans avec au moins une des comorbidités suivantes : statut de performance ECOG 2 ou 3, antécédent de d’insuffisance cardiaque nécessitant un traitement ou fraction d’éjection ≤ 50% ou angor stable chronique, DLCO ≤ 65% ou VEMS ≤ 65%, clairance de la créatinine entre ≥ 30 et < 45 mL/min/1.73m2, bilirubine totale > 1,5 x LSN et ≤ 3 x LSN, autre comorbidité selon la discrétion du médecin.
  • Espérance de vie ≥ 12 mois.
  • Fonction hématologique : leucocytes < 25 x 10^9/L.
  • Fonction rénale : créatinine ≤ 2,0 x LSN ou débit de filtration glomérulaire > 30 mL/min/1.73m2 (selon la formule Cockroft-Gault).
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 3 x LSN, transaminases ≤ 3 x LSN et phosphatase ≤ 3 x LSN.
  • Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer à partir du screening jusqu’à 6 mois après la dernière dose de traitement.
  • Pas de dons d’ovocytes ou de sperme à partir du screening et jusqu’à 6 mois après la dernière dose de traitement.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Antécédent de traitement pour LAM ou de traitement par agent hypométhylant pour un SMD-EB.
  • Leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) avec t(15;17)(q24.1;q21.2), PML-RARA, ou l’une des autres translocations chromosomiques / gènes de fusion variants pathognomoniques.
  • LAM avec réarrangement BCR-ABL1 ou crise blastique myéloïde de la leucémie myéloïde chronique (LMC).
  • Maladie cardiaque clinquement significative dans les 3 mois précédant l’initiation du traitement.
  • Antécédent familial de mort subite ou d’arythmies ventriculaires polymorphiques.
  • Trouble ventilatoire obstructif ou restrictif sévère.
  • Antécédent d’AVC ou d’hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la randomisation.
  • Symptômes cliniques suggérant une leucémie du système nerveux central (SNC) ou leucémie du SNC connue.
  • Sérologie VIH positive non contrôlée.
  • Sérologie VHB positive non contrôlée.
  • Sérologie VHC positive non contrôlée.
  • Infection active non contrôlée avant l’administration de la première dose de traitement pouvant interférer avec les objectifs de l’étude ou exposer le patient à un risque excessif en participant à l’étude.
  • Complications immédiates et potentiellement mortelles de la leucémie, telles que des saignements incontrôlés et/ou coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
  • Affection médicale limitant l’ingestion ou l’absorption gastrointestinale des médicaments oraux.
  • Autre tumeur maligne active.
  • Administration d’un vaccin atténué ou vivant dans les 30 jours précédant l’inclusion.
  • Trouble neurologique ou psychologique sévère interférant avec la capacité du patient à donner son consentement.
  • Contrindications à l’un des agents anti-leucémiques utilisés.
  • Participation à une autre étude prospective utilisant des agents anti-leucémiques et/ou des produits expérimentaux.
  • Traitement par dabigatran en cours avec incapacité de le substituer par un autre traitement dans un délai supérieur à 5 demi-vies avant la première dose de traitement.
  • Traitement par inducteur puissant de CYP3A4 en cours avec incapacité de le substituer par un autre traitement dans un délai supérieur à 5 demi-vies avant la première dose de traitement.
  • Femme enceinte ou allaitante ou planifiant une grossesse pendant la durée de l’étude.
  • Patient ayant déjà été randomisé dans cette étude (HO173) mais considéré comme inéligible ne peut être réinclus dans cette étude.

Carte des établissements