Etude ALE.P02.01 : étude de phase 1-2, évaluant la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’activité antitumorale de l’ALE.P02, administré seul, chez des patients ayant des tumeurs malignes solides épidermoïdes CLDN1+ avancées ou métastatiques sélectionnées.

Résumé

Claudin-1 (CLDN1) est une protéine qui aide normalement les cellules à s’agglomérer les unes aux autres. Dans certains cancers, cette protéine est produite en trop grande quantité. Elle peut aussi apparaître à des endroits inhabituels, par exemple à la surface de certaines cellules cancéreuses. Ce phénomène est fréquent dans un type de cancer appelé carcinomes épidermoïdes, qui correspond à une multiplication excessive de certaines cellules de surface. Cela concerne également certains cancers du poumon, de la tête et du cou, de l’œsophage et du col du col de l’utérus. Les chercheurs ont observé que, dans ces tumeurs, le taux de CLDN1 est souvent élevé. 
L’ALE.P02 est un médicament spécialement conçu pour cibler la protéine CLDN1. Il s’agit d’un type particulier de traitement appelé conjugué anticorps-médicament. Il se compose de 2 parties : une partie qui reconnaît précisément sa cible (CLDN1) et une partie qui agit comme un agent anticancéreux pour détruire la cellule. L’efficacité et la sécurité de ce traitement innovant ont été évalués dans des études réalisées sur des animaux. Elles sont évaluées pour la première fois chez l’homme dans le cadre de cette étude. 
L’étude ALE.P02.01 s’adresse à des patients ayant un des cancers suivants au stade avancé ou métastatique : cancer du poumon non à petites cellules (SqNSCLC), carcinome des voies aérodigestives supérieures (HNSCC), carcinome de l’œsophage (ESCC) et le carcinome cutané (CSCC). On parle de cancer « avancé » ou « métastatique » lorsque la maladie a évolué au stade IV ou s’est étendue à d’autres organes.
L’étude vise à déterminer si le traitement ALE.P02 administré seul pourrait devenir un traitement efficace et sûr pour les patients atteints d'un cancer mentionnés ci-dessus lorsque les cellules cancéreuses présentent un taux élevé de CLDN1. 
Cette étude se divise en 2 parties: 
La partie 1 sera divisée en 2 sous-parties.
Dans la sous-partie 1a, les patients recevront 5 doses d’ALE.P02.01 eseul, avec une progression croissante des doses administrées (méthode BOIN). Les niveaux de doses seront diminués en cas de situation défavorables pour le patient. Cette étape évaluera la sécurité et la tolérance de l’ALEP.P02 et permettra de définir la dose recommandée pour l’étape suivante (phase 1b). Elle s’adressera à des patients ayant déjà reçu au préalable un traitement de référence standard pour le traitement de leur cancer. Il est prévu qu’environ 40 patients participent à la phase 1a. 
Dans la sous-partie1b, (avec 40 patients additionnels), les patients ayant un cancer HNSCC sont privilégiés dans cette partie. Les patients ayant un autre cancer mentionné ci-dessous pourront être inclus en fonction des résultats observés dans la partie 1a. Dans cette partie, les cancers ayant un pourcentage élevé (≥ 75%) de cellules exprimant la protéine CLDN1 sont sélectionnés car l’ALE.P02 a montré une meilleure efficacité sur ces cancers dans des études précliniques. Les patients recevront de façon aléatoire une des 2 doses recommandées d’ALE.P02 (déterminées en phase 1a). La partie 1b visera à évaluer les paramètres d’efficacité de ces 2 doses pour déterminer la dose recommandée pour la partie 2. Les résultats seront évalués par un comité de surveillance de la sécurité indépendant. 
Dans la partie 2, seront inclus les patients ayant un des cancers mentionnés ci-dessus, dont au moins 50% des cellules tumorales exprimant la protéine CLDN1. Les patients recevront l’ALE.P02 seul, à la dose recommandée à l’issue de la partie 1b. Le but est d'évaluer la sécurité et la tolérance de l’ALE.P02 et les premiers résultats d’efficacité de cette dose.  
Les patients seront suivis environ 18 mois dans le cadre de l’étude avec une phase de traitement d’environ 12 mois. L’ALE.P02 sera administré en IV et chaque cycle de traitement durera 21 jours. 
Tous les patients devront fournir un échantillon de biopsie avant l’initiation du traitement expérimental. 

Population cible

• Type de cancer : Cancer du poumon non à petites cellules., Carcinome épidermoïde cutané., Carcinome épidermoïde de l'œsophage., Carcinome épidermoïde de la tête et du cou.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005884
• EudraCT/ID-RCB : 2024-515459-39-00
• NCT : NCT06747585
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06747585

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase I/II, multicentrique, en ouvert, portant sur ALE.P02 (anticorps conjugué ciblant la claudine 1) en monothérapie chez des patients adultes atteints de tumeurs solides épidermoïdes CLDN1+ avancées ou métastatiques sélectionnées.

Résumé à destination des professionnels : L’étude ALE.P02.01 s’adresse à des patients ayant des tumeurs malignes solides épidermoïdes avancées ou métastatiques. Les cancers épidermoïdes sélectionnés pour cette étude sont le cancer du poumon non à petites cellules (SqNSCLC), carcinome des voies aérodigestives supérieures (HNSCC), carcinome de l’œsophage (ESCC) et le carcinome cutané (CSCC). L’étude évalue pour la première fois l’administration de l’ALE.P02.01 en monothérapie chez l’homme. Il s’agit d’une étude de phase 1-2, multicentrique, qui se compose de 2 phases :  1 - Phase 1 : escalade de dose et extension de la dose. - Phase 1a – Escalade de dose : les patients reçoivent 5 doses d’ALE.P02.01 en monothérapie en IV avec une progression croissante des doses administrées (méthode BOIN). Les niveaux de doses sont diminués en cas de situation défavorables pour le patient.  Cette étape évalue la sécurité et la tolérance de l’ALEP.P02 et permet de définir la dose recommandée pour l’étape suivante (phase 1b). Elle s’adresse à des patients ayant déjà reçu au préalable un traitement systémique standard pour le traitement de leur cancer. Il est prévu qu’environ 40 patients participent à la phase 1a.  - Phase 1b – Extension de la dose : cette phase porte sur 40 patients additionnels. Les patients ayant un cancer HNSCC sont privilégiés dans cette phase. Les patients ayant un autre cancer mentionné ci-dessous peuvent être inclus en fonction des résultats observés en phase 1a. Dans cette phase, les cancers ayant un pourcentage élevé (≥ 75%) de cellules exprimant la protéine CLDN1 sont sélectionnés car l’ALE.P02 a montré une meilleure efficacité sur ces cancers dans des études précliniques. Les patients reçoivent de façon randomisée une des deux doses recommandées d’ALE.P02 (déterminées en phase 1a) en monothérapie en IV. La phase 1b vise à évaluer le taux de réponse objective et la durée de réponse de ces deux doses pour déterminer la dose recommandée pour la phase 2. Les résultats sont évalués par un comité de surveillance de la sécurité indépendant.  2 - Phase 2 – Efficacité de la dose recommandée :  Pour cette phase il est prévu d’inclure 90 patients ayant un des cancers mentionnés ci-dessus, dont au moins 50% des cellules tumorales exprimant la protéine CLDN1. Les patients reçoivent l’ALE.P02 en monothérapie en IV à la dose recommandée à l’issue de la phase 1b. Cette phase vise à évaluer la sécurité et la tolérance de l’ALE.P02 et les premiers résultats d’efficacité (taux de réponse objective et durée de réponse).   Les patients sont suivis environ 18 mois dans le cadre de l’étude avec une phase de traitement d’environ 12 mois. L’ALE.P02 est administré en IV et chaque cure de traitement dure 21 jours.  Tous les patients doivent fournir un échantillon de biopsie avant l’initiation du traitement expérimental.  Cette étude prévoir d’inclure environ 170 patients au total. 

Objectif(s) principal(aux) : Phase 1 :

Objectifs secondaires :

• Phase 1 (extension de la dose recommandée) et 2 : Evaluer la sécurité et la tolérance de l’ALE.P02 en monothérapie.
• Phase 1 et 2 : Identifier les premières preuves d’activité antitumorale de l’ALE.P02 en monothérapie.
• Phase 2 : Evaluer le profil pharmacocinétique de l’ALE.P02 en monothérapie.
• Phase 2 : Evaluer l’immunogénicité de l’ALE.P02 en monothérapie.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer épidermoïde (SqNSCLC, HNSCC, ESCC ou CSCC), confirmé histologiquement ou cytologiquement, avancé, localement récurrent et inopérable ou métastatique.
• Pour l’extension de la phase 1, ≥ 75% des cellules tumorales exprimant la protéine CLDN1 avec une intensité +2/+3, sauf si un seuil différent est approuvé par le SRC.
• Pour la phase 2, ≥ 50% des cellules tumorales exprimant la protéine CLDN1 avec une intensité +2/+3, sauf si un seuil différent est approuvé par le SRC.
• Phase 1 (escalade de doses) : patient ayant reçu les schémas de traitement systémique standard disponibles en situation avancée, incluant un anticorps monoclonal anti-PD1/L1 (sauf contre-indication), administré de façon séquentielle ou concomitante à la chimiothérapie, et sont réfractaires ou intolérants à ce traitement.
• Phase 1 (extension de la dose) et phase 2 :
• SqNSCLC : patient ayant reçu un ou deux schémas de traitement systémique standard disponibles en situation avancée, incluant un anticorps monoclonal anti-PD1/L1 (administré de façon séquentielle ou concomitante avec la cisplatine/carboplatine associé à un taxane), et sont réfractaires ou intolérants à ce traitement.
• HNSCC : patient ayant reçu un ou deux schémas de traitement systémique standard disponibles en situation avancée, incluant un anticorps monoclonal anti-PD1/L1 (administré de façon séquentielle ou concomitante avec la cisplatine/carboplatine associé au 5-fluorouracil (5-FU), et sont réfractaires ou intolérants à ce traitement.
• ESCC : patient ayant reçu un ou deux schémas de traitement systémique standard disponibles en situation avancée, incluant un anticorps monoclonal anti-PD1/L1 (administré de façon séquentielle ou concomitante avec la capecitabine associé à l’oxaliplatine ou le 5-fluorouracil et la cisplatine/carboplatine ou autre combinaison chimiothérapeutique) selon les guidelines institutionnelles.
• CSCC : patient ayant reçu un ou deux schémas de traitement systémique standard disponibles en situation avancée, incluant un anticorps monoclonal anti-PD1/L1 (pour les tumeurs exprimant le PDL1 avec un score positif combiné ≥ 1), la cisplatine/carboplatine associé au taxane, et sont réfractaires ou intolérants à ce traitement.
• Echantillon tumoral fourni pour l’analyse du CLDN1 dans un laboratoire central.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Tout événement indésirable lié à un traitement anticancéreux antérieur ou une complication résultant d’une intervention chirurgicale doit être revenu à un grade < 2 selon les critères NCI-CTCAE (v5.0) avant l’initiation du traitement.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L et INR ≤ 1,5 x LSN.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 3 x LSN.
• Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire ≥ 50 mL/min/1.73m2.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer dans les 72h avant l’initiation du traitement.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer jusqu’à 180 jours après la dernière dose de traitement.
• Patient disposée et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Diagnostic de cancers ayant une histologie majoritairement non épidermoïde ou d’adénocarcinome.
• Radiothérapie (ou autre thérapie non systémique) dans les 14 jours précédant l’initiation du traitement.
• Traitement expérimental ou utilisation d’un agent ou d’un dispositif expérimental dans les 28 jours avant la première dose de traitement.
• Traitement anti-PD1/L1 selon un schéma posologique toutes les 2 ou 3 semaines dans les 60 jours précédant l’inclusion.
• Traitement anti-PD1/L1 selon un schéma posologique toutes les 4 ou 6 semaines dans les 120 jours précédant l’inclusion.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines avant l’initiation du traitement et sans récupération adéquate de l’intervention et/ou ses complications avant l’initiation du traitement.
• Kératite active ou ulcérations cornéennes.
• Maladie progressant rapidement selon le jugement du médecin, incluant par exemple douleurs tumorales non contrôlées (EVA > 6) nécessitant un traitement en urgence, urgence oncologique, ou dissémination viscérale avancée et symptomatique avec risques de complications graves à court terme (atteinte d’organes ou épanchements nécessitant des drainages répétés).
• Autre tumeur maligne diagnostiquée et/ou traitée dans les 3 ans précédant l’initiation du traitement.
• Diabète non contrôlé.
• Maladie cardiaque cliniquement significative.
• Métastases actives connues du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse.
• Antécédent de transplantation tissulaire ou d’organe solide allogénique.
• Utilisation de tout médicament ou remède à base de plantes connu pour être un inhibiteur ou inducteur puissant du cytochrome P450 3A4 dans les 14 jours ou les 5 demi-vies précédant l’initiation du traitement et pendant la durée de l’étude.
• Antécédent de pneumopathie interstitielle diffuse ou de pneumonite non infectieuse ayant nécessité des corticoïdes, ou pneumonite actuelle symptomatique ou cliniquement significative nécessitant des corticoïdes et/ou des traitements immunosuppresseurs.
• Antécédent d’hémorragie gastrointestinale significative (NCI CTCAE v5.0 grade ≥ 3) dans les 30 jours précédant le début du screening.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Antécédent ou preuve actuelle de toute condition, traitement ou anomalie biologique pouvant compromettre les résultats de l’étude ou interférer avec la participation du patient à l’étude ou ne pas être dans l’intérêt du patient de participer, selon le jugement du médecin.
• Hépatite B chronique non traitée ou porteurs chroniques du virus de l’hépatite B (VHB) avec ADN du VHB positif au moment du dépistage.
• Sérologie VIH positive non contrôlée.
• Sérologie VHC positive.
• Administration d’un vaccin vivant dans les 30 jours précédant l’initiation du traitement.
• Traitement concomitant connu pour prolonger ou réduire le QT et/ou favoriser l’apparition de torsades de pointes.
• Antécédent de traitement par anticorps-médicament conjugué (ADC) avec un cytotoxique de type MMAE.
• Antécédent de traitement ciblant le CLDN1.
• Hypersensibilité connue au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
• Pour les patients SqNSCLC : antécédent de radiothérapie pulmonaire à visée curative dans les 6 mois précédant l’initiation du traitement.
• Femme enceinte ou allaitante.