Etude MK-3475-06E : étude de phase 1-2, évaluant l’efficacité et la tolérance d’agent expérimentaux associés au pembrolizumab, avec ou sans chimiothérapie, comme traitement de première ligne, chez des patients ayant un carcinome épidermoïde de l’œsophage localement avancé non résécable ou métastatique.

Résumé

Le cancer de l’œsophage est plutôt rare. En France, il se situe à la 11ème place des cancers chez l’homme et à la 17ème place des cancers chez la femme. Le type le plus fréquent s’appelle le carcinome épidermoïde. Il se développe à partir des cellules qui tapissent l’intérieur de l’œsophage, le plus souvent dans la partie haute ou au milieu. Il représente environ 60% des cancers de l’œsophage, et touche le plus souvent les hommes. Parfois, le cancer est avancé ou métastatiques : cela signifie qu’il s’est propagé en dehors de l’œsophage, vers les tissus proches ou d’autres parties du corps. Enfin, on parle de cancer non résécable quand il ne peut pas être enlevé par une opération chirurgicale. 
Lorsqu’on ne peut pas le traiter par chirurgie, le carcinome épidermoïde de l’œsophage peut être traité par une association de chimiothérapie et de radiothérapie. Il est également possible d’avoir recours à des traitements ciblés et/ou des immunothérapies. 
L’étude MK-3475-U06 s’adresse à des patients ayant un carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé non résécable ou métastatique. Elle vise à évaluer l’efficacité et la tolérance d’agents expérimentaux associés au pembrolizumab (immunothérapie), avec ou sans chimiothérapie. Cette étude est conçue sous forme de plateforme permettant d’évaluer plusieurs traitements expérimentaux. Pour cela, cette étude est constituée d’un bras de référence et de plusieurs bras évaluant chacun un des traitements à l’étude.  
Les patients seront répartis de façon aléatoire dans 4 groupes.
Dans le groupe 1, les patients recevront du pembrolizumab associé à une chimiothérapie standard (mFOLFOX6).
Dans le groupe 2, les patients recevront du I-DXd (immunothérapie) associé au pembrolizumab. Le I-DXd sera administré à la dose 12 mg/kg et l’objectif de cette étude sera de confirmer la sécurité de ce dosage. 
Dans le groupe 3, les patients recevront du I-DXd associé au pembrolizumab, au 5-FU et à la leucovorin (ou levoleucovorin). 
Dans le groupe 4, les patients recevront du I-DXd associé au pembrolizumab, au 5-FU et à l’oxaliplatin. Le I-DXd sera administré à des doses croissantes (escalade de doses) afin de démonter et d’évaluer le profil de sécurité et de tolérance de ce traitement. 
Le pembrolizumab et le I-DXd seront administrés sur des cures de 21 jours. Un maximum de 35 cures est défini pour le pembrolizumab. Le 5-FU, le leucovorin/levoleucovorin, l’oxalipaltin, seront administrés lors des cures de 14 jours. 
Deux fois plus de patients seront attendus dans les bras expérimentaux par rapport au bras de référence. 
Chaque patient sera suivi dans l’étude pendant environ 3 ans. Une période de sélection de 28 jours précèdera la première dose de traitement. La durée du traitement sera d’environ 2 ans et le patient sera ensuite suivi pendant environ 1 an. 
Des visites de suivi de l’efficacité du traitement seront réalisées au cours de l’étude : 6 semaines après la randomisation, toutes les 6 semaines pendant la première année de traitement et toutes les 9 semaines ensuite. 
Des visites de suivi de la survie du patient seront également réalisées toutes les 12 semaines. 
Les patients recevront le traitement jusqu’à une progression de la tumeur, la survenue d’un effet indésirable inacceptable, un retrait de consentement du patient, une décision du médecin investigateur, la fin de l’étude. 
En cas d’arrêt de traitement, une visite de suivi de fin de traitement sera organisée dans les 40 jours suivant la dernière dose de traitement pour le suivi des éventuels événements indésirables qui auraient pu survenir.

Population cible

• Type de cancer : Carcinome épidermoïde de l’œsophage localement avancé non résécable ou métastatique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-006071
• EudraCT/ID-RCB : 2024-514273-22-00
• NCT : NCT06780111
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06780111

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 1/2 Open-Label, Umbrella Platform Design Study of Investigational Agents in Combination With Pembrolizumab (MK-3475) With or Without Chemotherapy in Participants With 1L Locally Advanced Unresectable/Metastatic Esophageal Cancer.

Résumé à destination des professionnels : L’étude MK-3475-U06 est une étude de phase 1-2, multicentrique qui s’adresse à des patients ayant un carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé non résécable ou métastatique. Elle vise à évaluer l’efficacité et la tolérance d’agents expérimentaux associés au pembrolizumab, avec ou sans chimiothérapie. Cette étude est conçue sous forme de plateforme permettant d’évaluer plusieurs traitements expérimentaux. Pour cela, cette étude est constituée d’un bras de référence et de plusieurs bras évaluant chacun un des traitements à l’étude.  Les patients sont randomisés dans 4 bras :  - Bras A (référence) : les patients reçoivent du pembrolizumab associé à une chimiothérapie (mFOLFOX6). - Bras B : les patients reçoivent du I-DXd en IV, associé au pembrolizumab en IV. Le I-DXd est administré à la dose 12 mg/kg et l’objectif de cette étude est de confirmer la sécurité de ce dosage.  - Bras C : les patients reçoivent du I-DXd en IV, associé au pembrolizumab en IV, au 5-FU (bolus ou perfusion IV), leucovorin ou levoleucovorin.  - Bras D : les patients reçoivent du I-DXd en IV, associé au pembrolizumab en IV, du 5-FU (perfusion IV) et de l’oxaliplatin à des doses croissantes (escalade de doses) afin de démonter et d’évaluer le profil de sécurité et de tolérance de ce traitement.  Le pembrolizumab et le I-DXd sont administrés sur des cures de 21 jours. A maximum de 35 cures est défini pour le pembrolizumab. Le 5-FU, le leucovorin/levoleucovorin, l’oxalipaltin, sont administrés sur des cures de 14 jours.  Deux fois plus de patients sont attendus dans les bras expérimentaux par rapport au bras de référence.  Chaque patient est suivi dans l’étude pendant environ 3 ans. Une période de sélection de 28 jours précède la première dose de traitement. La durée du traitement est d’environ 2 ans et le patient est ensuite suivi pendant environ 1 an.  Des visites de suivi de l’efficacité du traitement sont réalisées au cours de l’étude : 6 semaines après la randomisation, toutes les 6 semaines pendant la première année de traitement et toutes les 9 semaines ensuite.  Des visites de suivi de la survie du patient sont également réalisées toutes les 12 semaines.  Les patients recevront le traitement jusqu’à une progression de la tumeur, la survenue d’un effet indésirable inacceptable, un retrait de consentement du patient, une décision du médecin investigateur, la fin de l’étude.  En cas d’arrêt de traitement, une visite de suivi de fin de traitement sera organisée dans les 40 jours suivant la dernière dose de traitement pour le suivi des éventuels événements indésirables qui auraient pu survenir.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité et la tolérance des combinaisons de traitement à l’étude et déterminer la dose recommandée pour la phase 2 des agents à l’étude.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la durée de réponse au traitement pour la dose sélectionnée.
• Evaluer la survie sans progression pour la dose sélectionnée.
• Evaluer la survie globale pour la dose sélectionnée.
• Evaluer le taux de contrôle de la maladie pour la dose sélectionnée.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de carcinome épidermoïde de l’œsophage localement avancé non résécable ou métastatique, en situation de première ligne de traitement.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Statut de performance ECOG ≤ 1 dans les 3 jours précédant la randomisation.
• Echantillon tumoral d’archives ou biopsie nouvellement obtenue (carotte, incisionnelle ou excisionnelle) d’une lésion tumorale n’ayant pas été préalablement irradiée afin de confirmer l’expression de B7-H3 avant la randomisation.
• Retour à un grade ≤ 1 pour toutes les toxicités liées aux traitements précédents.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 2,5 x LSN.
• Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire ≥ 50 mL/min/1,73m² (selon la formule Cockroft-Gault).
• Coagulation : rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 x LSN, temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) dans l’intervalle prévu des anticoagulants.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer pendant toute la durée du traitement à l’étude et après selon les durées définies dans le protocole.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Antécédent de traitement anticancéreux systémique pour un cancer de l’œsophage localement avancé non résécable ou métastatique.
• Invasion tumorale des organes adjacents au site de la maladie œsophagienne avec un risque accru de fistule selon l’évaluation de l’investigateur.
• Epanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlables nécessitant des drainages fréquents ou une intervention médicale ou récidive cliniquement significative nécessitant une intervention supplémentaire dans les 2 semaines suivant la randomisation.
• Maladie de la cornée cliniquement significative.
• Sérologie VIH positive avec antécédents de sarcome de Kaposi et/ou maladie de Castelman multicentrique.
• Sérologie VIH positive non contrôlée.
• Sérologie VHB positive avant la randomisation.
• Sérologie VHC positive avant la visite de sélection.
• Antécédent de traitement par un agent ani-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou par un agent ciblant un autre récepteur des lymphocytes T stimulant ou co-inhibiteur.
• Antécédent de traitement par orlotamab, enoblituzumab, ou autre agent ciblant B7-H3.
• Antécédent de traitement par un inhibiteur de topoisomerase-I, incluant ADC.
• Antécédent de traitement anticancéreux systémique incluant les agents à l’étude dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement.
• Antécédent de radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début de l’intervention de l’étude, ou présence de toxicités liées à la radiothérapie nécessitant un traitement par corticostéroïdes.
• Administration d’un vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours précédant la première dose de traitement.
• Administration d’un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédent la première dose de traitement.
• Fonction cardiaque inadéquate avec une valeur de QTcF > 470 ms.
• Fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure aux valeurs normales, évaluée par angiographie isotopique (MUGA) ou échocardiographie (ECHO).
• Maladie cardiaque cliniquement significative dans les 6 mois précédant la première dose de traitement.
• Neuropathie périphérique > grade 2.
• Diagnostic d’immunodéficience ou traitement prolongé par corticostéroïdes systémiques (à une dose supérieure à 10 mg/jour d’équivalent prednisone) ou autre traitement immunosuppressif dans les 7 jours précédant la première dose de traitement.
• Autre tumeur maligne connue en progression ou ayant nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années.
• Métastases actives connues du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse.
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 dernières années.
• Antécédent de pneumonite (non infectieuse) / maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité des corticostéroïdes, ou pneumonite / maladie pulmonaire interstitielle en cours, et/ou suspicion de MPA/pneumonite ne pouvant être exclue par l’imagerie lors de la visite de sélection.
• Infection active nécessitant un traitement systémique autre que ceux permis par le protocole.
• Atteinte pulmonaire cliniquement sévère liée à des affections pulmonaires intercurrentes.
• Antécédent ou présence actuelle de toute affection, de tout traitement, anomalie biologique ou autre circonstance susceptible de biaiser les résultats de l’étude ou d’interférer avec la capacité du participant à se conformer aux exigences de l’étude.
• Hypersensibilité sévère (≥ grade 3) à un traitement par anticorps monoclonal (mAb), ou sensibilité connue ou intolérance au pembrolizumab, à l’I-DXd, aux agents de chimiothérapie de l’étude et/ou à l’un de leurs excipients, aux protéines murines ou aux produits contenant du platine.
• Antécédent de transplantation allogénique de tissu et/ou d’organe solide.
• Patients n’ayant pas suffisamment récupéré d’une chirurgie majeure ou présentant des complications chirurgicales en cours.
• Patients présentant une incapacité.
• Homme envisageant un don de sperme ou femme envisageant un don d’ovocyte(s).
• Femmes enceinte ou allaitante jusqu’à 130 jours après la dernière dose de I-Dxd.