<p class="ql-align-justify">Étude GRAALL-2024 : étude de phase 3 randomisée, avec 3 cohortes, évaluant l'efficacité de nouveaux agents d'immunothérapie et de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, chez des patients ayant une leucémie aiguë lymphoblastique nouvellement diagnostiquée.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Leucémie aiguë lymphoblastique

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Thérapies Ciblées
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Entre 18 et 65 ans.

Promoteur :

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 15/10/2024
Fin d'inclusion prévue le : 14/10/2034
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 30
Tous pays: -
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 23
Tous pays: -

Résumé

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est un cancer qui prend naissance dans les cellules souches de sang. Celles-ci se développent anormalement et deviennent des cellules sanguines immatures incapables d’assurer leurs fonctions (transport d’oxygène, coagulation sanguine, lutte contre les infections).
La LAL de l'adulte se distingue en plusieurs types : la LAL à chromosome Philadephie positif (Phpos), la LAL à précurseurs de cellules B (BCP) à Ph négatif (Phneg) et la LAL-T/lymphome lymphoblastique (LL), représentant environ 25, 50 et 25 % de tous les cas, respectivement. 
Les résultats au traitement standard (chimiothérapie, inhibiteur tyrosine kinase (ITK)) se sont nettement améliorés dans ces 3 groupes en raison de l’intensification de la chimiothérapie dans les groupes LAL Phneg et LAL-T et l’ajout d’ITK dans le groupe LAL Phpos. Cela a conduit à réévaluer le rôle des traitements allogéniques (transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH) en première rémission). Désormais, les traitements allogéniques sont généralement indiqués que chez les patients à risque plus élevé, c’est-à-dire ceux présentant des niveaux élevés et persistants de maladie résiduelle minimale (MRD). Malgré ces améliorations de traitement, la survie sans événement reste à 60-70 % à 3 ans. 
Heureusement, de nouvelles immunothérapies ont été développées comme le blinatumomab (activateur de lymphocytes T) et l’isatuximab (un anticorps anti-CD38).
La combinaison de ces nouveaux agents dans le traitement de première ligne de la LAL chez l'adulte pourrait permettre de réduire l'incidence des rechutes et de prolonger la survie des patients, remettant ainsi en question l'indication de la greffe de CSH lors de la première rémission complète (CR).
L’étude GRAALL-2024 vient documenter l'efficacité de ces nouveaux schémas de traitements. 
Dans cette étude, les patients seront répartis dans 3 cohortes en fonction du type de LAL diagnostiquée :  
1 - GRAALL-2024/B : patients ayant une LAL B Ph- 
2 - GRAALL-2024/T : patients ayant une LAL-T/LL
3 - GRAAPH-2024 : patients ayant une LAL Php+ 
Les patients de la cohorte GRAALL-2024/B seront répartis selon 3 niveaux de risque en fonction de leurs caractéristiques de base et de la résistance du cancer au traitement après 2 cures. 
Après la première cure de traitement de consolidation par blinatumomab, les patients de très haut risque seront éligibles à une allogreffe de cellules souches (allo-CSH) après une cire de consolidation supplémentaire et les patients de haut risque seront répartis de façon aléatoire dans 2 groupes.
Dans le groupe 1, les patients recevront un traitement associant le blinatumomab et une chimiothérapie, sans allo-CSH. 
Dans le groupe 2, les patients recevront un traitement associant le blinatumomab et une chimiothérapie, puis une allo-CSH. 
Les patients de risque standard recevront une combinaison de blinatumomab et de chimiothérapie.
Les patients LAL-T de la cohorte GRAALL-2024/T (hors LAL-T LL) seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : 
Dans le groupe 1, les patients recevront un traitement associant une chimiothérapie et l’isatuximab.  
Dans le groupe 2, les patients recevront une chimiothérapie sans isatuximab. 
Les patients de la cohorte GRAAPH-2024 recevront tous le même traitement initial par ponatinib, blinatumomab et chimiothérapie pendant 3 cures. En cas d’efficacité après la cure 2, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : 
Dans le groupe 1, les patients recevront du ponatinib, du blinatumomab et une chimiothérapie continue.
Dans le groupe 2, les patients recevront du ponatinib et du blinatumomab en attente de l’allo-CSH.
Les patients sont suivis dans cette étude pendant 5 ans et leur qualité de vie sera suivi lors des visites jusqu’à 24 mois après inclusion. Associées aux données de l’hôpital, ces questionnaires de qualité de vie permettront de réaliser une analyse médico-économique associée aux nouveaux traitements.

Population cible

  • Type de cancer : Leucémie aiguë lymphoblastique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Entre 18 et 65 ans.

Références de l'essai

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Coordinateur de l’essai

Nicolas BOISSEL

1 Av. Claude Vellefaux,
75010 Paris,

01 42 49 96 43

https://hopital-saintlouis.aphp.fr/

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : <p class="ql-align-justify">A 3-cohort Randomized Study evaluating the role of New Immunotherapeutic Agents and of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) in Frontline Therapy of Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia.

Résumé à destination des professionnels : L’étude GRAALL-2024 une étude de phsae 3, randomisée et multicentrique. Les patients setont répartis dans 3 cohortes selon le type de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) défini au cours d'une phase commune de pré-traitement : 1- Cohorte GRAALL-2024/B : patients ayant une LAL B Ph-&nbsp;&nbsp; 2- Cohorte GRAALL-2024/T : patients ayant une LAL-T/LL 3- Cohorte GRAAPH-2024 : patients ayant une LAL Ph+ La cohorte GRAALL-2024/B évalue l’efficacité du blinatumomab en première ligne de traitement et l’impact de l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) chez des patients à haut risque (HR) avec une maladie résiduelle minimale (MRD) indétectable après blinatumomab.&nbsp; En fonction de leurs caractéristiques de base et de la réponse MRD après 2 cures, les patients seront stratifiés selon 3 niveaux de risque. Tous les patients reçoivent une induction à 5 médicaments basée sur le schéma de traitement des études GRAALL-2005 et 2014 et une première consolidation basée sur le blinatumomab. Après la première consolidation, les patients de très haut risque sont éligibles à l'allogreffe de cellules souches (allo-CSH) après une consolidation supplémentaire et les patients de haut risque sont randomisés en 2 bras : - Bras A (expérimental) : les patients recevront une combinaison de blinatumomab et de chimiothérapie sans allo-CSH.&nbsp; - Bras B (comparateur) : les patients recevront une combinaison de blinatumomab et de chimiothérapie puis une allo-CSH.&nbsp; Les patients à risque standard reçoivent une combinaison de blinatumomab et de chimiothérapie.&nbsp; La cohorte GRAALL-2024/T peut être éligible mais ne seront pas randomisés pour recevoir ou non l'isatuximab. Ils sont pris en charge selon la pratique clinique courante.&nbsp;Les patients LAL-T sont randomisés en 2 bras :&nbsp; - Bras A (expérimental) : les patients recevront une chimiothérapie avec isatuximab. - Bras B (comparateur) : les patients recevront une chimiothérapie sans isatuximab.&nbsp; Le schéma de la chimiothérapie repose sur les expériences antérieures des études GRAALL-2005 et 2014.&nbsp; Enfin, la cohorte GRAAPH-2024 porte sur les patients ayant une LAL Phpos nouvellement diagnostiquée en première rémission après un traitement associant chimiothérapie, ponatinib (inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de 3e génération) et blinatumomab. Dans cette cohorte, les patients reçoivent tous le même traitement initial par ponatinib, blinatumomab et chimiothérapie pendant 3 cures. Les patients qui obtiennent une réponse moléculaire complète seront randomisés en 2 bras :&nbsp; - Bras A (expérimental) : les patients recevront du ponatinib, du blinatumomab et une chimiothérapie. - Bras B (comparateur) : les patients recevront du ponatinib et du blinatumomab en attente de l’allo-CSH en première rémission complète. Les patients sont suivis pendant 5 ans. Leur qualité de vie sera suivie pendant 24 mois. Les données des dossiers médicaux et des bases hospitalières associées aux données de qualité de vie aideront à l’analyse de l’intérêt médico-économique des nouveaux traitements évalués.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'efficacité de nouveaux traitements immunothérapeutiques introduits en première ligne de traitement sur des patients ayant une LAL.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer les profils de sécurité des nouveaux traitements immunothérapeutiques.
  • Evaluer les résultats rapportés par les patients et leur qualité de vie.
  • Evaluer l’intérêt médico-économique des nouveaux traitements immunothérapeutiques.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans et ≤ 65 ans.
  • Diagnostic récent de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Phneg ou LAL Phpos ou LAL T-LL selon la classification OMS.
  • Patients Phneg et Phpos : éligible à l'allo-greffe CSH.
  • Consentement éclairé signé.
  • Patient disposé et capable de se conformer au protocole.
  • Statut de performance ECOG ≤ 2.
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 5 x LSN.
  • Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire ≥ 50 mL/min/1,73m² (formule MDRD).
  • Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer pendant toute la durée de l'étude et au moins 6 mois après.
  • Affiliation à un régime de sécurité sociale.

Critères de non inclusion :

  • Traitement antérieur par chimiothérapie systémique, thérapie à base d'anticorps ou ITK.
  • Antécédent d'une autre tumeur maligne primitive cliniquement significative ou en cours de traitement.
  • Antécédent d'une maladie du système nerveux central cliniquement significative.
  • FEVG < 50% ou autre maladie cardiaque cliniquement significative.
  • Antécédent d'une maladie hépatique chronique.
  • Pancréatite chronique ou pancréatite aiguë dans les 6 mois précédant le début de l'étude.
  • Maladies graves concomitantes qui excluent l'administration du traitement.
  • Maladie infectieuse active non contrôlée chronique ou actuelle nécessitant des antibiotiques systémiques, un traitement antifongique ou antiviral.
  • Utilisation actuelle de médicaments interdits.
  • Hypersensibilité connue ou réaction sévère au ponatinib ou aux excipients du ponatinib.
  • Administration de vaccins vivants (y compris atténués) ou nécessité de leur administration pendant la durée de l’étude.
  • Sérologie VIH positive.
  • Sérologie VHB positive.
  • Sérologie VHC positive.
  • Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai dans les 30 jours précédant le début de cette étude.
  • Patient sous protection juridique ou privé de liberté.
  • Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
  • Patients LAL Phpos : Bloc de branche complet gauche, bloc de branche droit plus hémibloc antérieur gauche, bloc bi-fasciculaire. / Antécédents ou présence de tachyarythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives. / Bradycardie au repos (< 50 bpm). / Syndrome du QT long congénital ou QTcF > 470 msec à l'ECG de dépistage. / Prise de médicaments connus pour présenter un risque d'allongement de l'intervalle QTc ou du TdP. / Infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois. / Maladie vasculaire périphérique symptomatique. / Antécédents d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'accident ischémique transitoire au cours des 12 derniers mois. / Trouble hémorragique important ou thrombophilie sans rapport avec l'indication de tumeur maligne sous-jacente pour la participation à l'étude. / Troubles gastro-intestinaux ou toute autre maladie pouvant affecter l'absorption orale.

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