Etude STP938-201 : étude de phase 1a/1b visant à évaluer l’innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique de STP938, un inhibiteur du CTPS1, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides avancées, avec une extension pour évaluer l’innocuité chez des patients atteints de cancer de l’ovaire avancé n’exprimant pas l’enzyme CTPS2.

Résumé

Toutes les cellules en phase proliférative, y compris les cellules cancéreuses, ont besoin d’un apport de nucléotides pour synthétiser l’ADN. L’étape limitant la vitesse de la synthèse de novo des pyrimidines est catalysée par deux enzymes homologues, la cytidine triphosphate synthase 1 (CTPS1) et la CTPS2. La prolifération de nombreux cancers semble dépendre de la CTPS1. En outre, une partie des tumeurs solides présentent une délétion génomique du gène CPTS2, entraînant une dépendance critique à l’égard de CTPS1. Traiter les patients avec un inhibiteur sélectif de CTPS1 peut tuer sélectivement les cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules normales d’une toxicité significative, les tumeurs n’exprimant pas la CTPS2 étant potentiellement très sensibles à l’inhibition de la CPTS1. STP938 est le premier inhibiteur du CTPS1 disponible par voie orale avec une sélectivité >1 000 fois pour CTPS1 par rapport à CTPS2. Dans des modèles précliniques, STP938 a montré une activité anticancéreuse non seulement in vitro, mais également in vivo contre des lignées cellulaires hématologiques ou de tumeurs solides. Le STP938 est en cours d’évaluation dans une étude de phase I/II pour les patients atteints de lymphome à cellules T ou B récidivant/réfractaire (R/R).
L'objectif de l'étude est d'évaluer l’innocuité et la tolérance du STP938 et d'établir une dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) chez des patients adultes atteints de tumeurs solides avancées qui n’ont pas répondu aux traitements disponibles connus pour leur bénéfice clinique ou qui ne sont pas éligibles pour un traitement standard.
La présente étude sera réalisée en 2 étapes :
Dans l'étape 1 (phase 1a de l’étude), les patients recevront le STP938 seul et selon différents schémas posologiques afin d’établir la dose recommandée à admisnitrée lors de l'étape suivantes (DRP2). Les patients atteints de tumeurs solides avancées pourront être sélectionnés pour l'étude de phase 1a ; la préférence pourra être donnée aux cancers présentant une prévalence plus élevée de perte de CTPS2.
La DRP2 correspond à la dose biologiquement efficace la plus faible et la plus sûre, calculée à partir des données d’innocuité, d’efficacité, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
Dans l'étape 2 (phase 1b de l’étude) une cohorte d’extension de patientes atteintes cancer de l’ovaire avancé n’exprimant pas la CTPS2 recevra le STP938 seul à la dose la DRP2. Les patientes doivent avoir échoué ou être inéligibles au traitement SOC (y compris, le cas échéant, la chimiothérapie à base de platine, les inhibiteurs de PARP, les ADC antirécepteur de folate alpha et le bevacizumab).
Une deuxième cohorte d’extension peut être ouverte (sous réserve d'approbation réglementaire et éthique) afin de recruter des patients présentant des tumeurs déficientes en CTPS2 avérées d’un second type de cancer avec une forte prévalence de perte de CTPS2.

Population cible

• Type de cancer : Tumeur solide avancée., Cancer épithélial séreux de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primaire.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005927
• EudraCT/ID-RCB : 2024-512375-12-00
• NCT : NCT06297525
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06297525, https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2024-512375-12-00

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude en ouvert, de phase I visant à évaluer l’innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique de STP938, un inhibiteur du CTPS1, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides avancées, avec une extension pour évaluer l’innocuité chez des patients atteints de cancer de l’ovaire avancé n’exprimant pas l’enzyme CTPS2.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1a/1b visant à évaluer l’innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique de STP938, un inhibiteur du CTPS1, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides avancées, avec une extension pour évaluer l’innocuité chez des patients atteints de cancer de l’ovaire avancé n’exprimant pas l’enzyme CTPS2. La présente étude sera réalisée en 2 parties : 1- La partie 1 (phase 1a de l’étude) consistera en une escalade de la dose de STP938 en monothérapie et en l’exploration de différents schémas posologiques afin d’établir la DRP2 pour les patients adultes atteints de tumeurs solides avancées qui n’ont pas répondu ou ne sont pas éligibles au traitement standard (SOC). Les patients atteints de tumeurs solides avancées pourront être sélectionnés pour l'étude de phase 1a ; la préférence pourra être donnée aux cancers présentant une prévalence plus élevée de perte de CTPS2. La DRP2 correspond à la dose biologiquement efficace la plus faible et la plus sûre, calculée à partir des données d’innocuité, d’efficacité, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. 2- La partie 2 (phase 1b de l’étude) consistera en une cohorte d’extension de l’innocuité du STP938 en monothérapie au niveau de la DRP2 pour les patientes adultes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé n’exprimant pas la CTPS2 ; les patientes doivent avoir échoué ou être inéligibles au traitement SOC (y compris, le cas échéant, la chimiothérapie à base de platine, les inhibiteurs de PARP, les ADC antirécepteur de folate alpha et le bevacizumab). Une deuxième cohorte d’extension de l’innocuité peut être ouverte (sous réserve d'approbation réglementaire et éthique) afin de recruter des patients présentant des tumeurs déficientes en CTPS2 avérées d’un second type de cancer avec une forte prévalence de perte de CTPS2.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer l’innocuité et la tolérance de STP938 en monothérapie.

Objectifs secondaires :

• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques de STP938.
• Évaluer l’activité clinique préliminaire de STP938 en monothérapie.
• Évaluer l’atteinte de la cible par STP938.
• Évaluer les caractéristiques moléculaires liées à la réponse au traitement et à la perte de réponse au traitement chez les patients traités par STP938.
• Évaluer les métabolites de STP938.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Les patients doivent être atteints d’un cancer de type éligible confirmé par un examen histologique :
• - Phase 1a (escalade de la dose) :
• Un diagnostic de tumeur solide avancée confirmée par un examen histologique ; la préférence peut être donnée aux types de tumeurs connues pour avoir une prévalence plus élevée de perte de CTPS2.
• Les types de tumeurs seront inclus à la discrétion du promoteur.
• Les types de tumeurs suivants ne sont pas éligibles : cancers hématologiques, tumeurs des glandes salivaires, tumeurs de bas grade de n’importe quel tissu.
• - Phase 1b (extension de l’innocuité) :
• Un diagnostic de cancer épithélial séreux de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primaire, confirmé par un examen histologique.
• Les patientes doivent être atteintes d’une maladie réfractaire ou résistante aux sels de platine, c’est-à-dire : elles doivent soit avoir été réfractaires au platine ou avoir progressé sous platine ou dans les 6 mois suivant la date de la dernière dose de platine.
• Un diagnostic de cancer avancé confirmé par un examen histologique, sélectionné parmi un seul type de cancer présentant une forte prévalence de perte de CTPS2.
• Les patients doivent être atteints d’une maladie avancée (localement avancée, récurrente ou métastatique) non curable par les thérapies disponibles et nécessitant un traitement systémique.
• Tous les traitements disponibles connus pour être associés à un bénéfice clinique doivent avoir échoué, les patients ne sont pas éligibles pour le traitement standard.
• Les patients doivent disposer d’un tissu tumoral pour le test du biomarqueur CTPS2, provenant soit d’une biopsie post-progression, soit d’un matériel tumoral d’archive.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Maladie mesurable (partie 1) ou maladie mesurable selon RECIST v1.1 (partie 2), telle qu’évaluée par le médecin investigateur/les radiologues du centre local; les lésions situées dans des zones précédemment irradiées sont considérées comme mesurables si une progression y a été démontrée.
• Les patients de la partie 1 doivent présenter une lésion tumorale pouvant être biopsiée en toute sécurité pour l’obtention d’une biopsie en cours de traitement.
• Espérance de vie de ≥ 3 mois selon le jugement du médecin investigateur.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 3,0 x LSN.
• Paramètres de coagulation : Rapport international normalisé du temps de prothrombine/Temps de thromboplastine partielle (TP-INR) < 1,5 x LSN et Temps de thromboplastine partielle (TTP) ou temps de thromboplastine partielle activée (TPA) < 1,5 x LSN.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Toutes les toxicités dues à des traitements ou des procédures anticancéreuses antérieures doivent être repassées ≤ grade 1 ou revenues aux valeurs initiales avant l’inclusion dans l’étude, à l'exception de l’alopécie et d'une neuropathie stable ≤ grade 2.
• Les patients doivent présenter un test de grossesse sérique ou urinaire à haute sensibilité négatif lors de la visite de sélection et immédiatement avant l’administration de la première dose de médicament à l’étude.
• Les patients doivent être disposés et aptes à se conformer aux visites d’étude programmées, aux schémas thérapeutiques, aux analyses biologiques, à l’utilisation de deux méthodes contraceptives pour les femmes en âge de procréer et pour les hommes.
• Formulaire de consentement éclairé, daté et signé, approuvé par un Comité d’examen institutionnel (IRB) ou un Comité d’éthique indépendant (CEI).

Critères de non inclusion :

• Dans la partie 1, les patients atteints de cancers hématologiques, de tumeurs des glandes salivaires ou de tumeurs de bas grade de n’importe quel tissu.
• Intervention chirurgicale majeure au cours des 4 semaines précédant la sélection.
• Radiothérapie antérieure au cours des 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Les patients ayant reçu tout traitement anticancéreux systémique, thérapie ciblée par anticorps monoclonaux ou tout autre traitement par agent expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion dans l’étude, ou présentant < 5 demi-vies depuis la fin du traitement antérieur, quel que soit celui de plus courte durée.
• Le/la patient(e) présente des métastases actives ou symptomatiques avérées du SNC, une méningite carcinomateuse, une maladie leptoméningée ou des antécédents de compression de la moelle épinière.
• Affections gastro-intestinales graves, telles que des signes cliniques ou radiologiques d’obstruction intestinale au cours des 8 semaines précédant le début de l’étude et nécessitant une hospitalisation, une décompression par sonde nasogastrique, une incapacité à tolérer une alimentation solide ou des vomissements > une fois par jour.
• Signes d’iléus métastatique sur la TDM.
• Ascite abdominale nécessitant une paracentèse dans les 8 semaines précédant le début du traitement à l’étude. Présence d'un épanchement pleural, d'un épanchement péricardique ou d'une ascite nécessitant un drainage et/ou provoquant des symptômes cliniques sévères dans les 4 semaines précédant le recrutement.
• Les patients présentant une tumeur maligne active dans les 2 ans suivant l’inclusion dans l’étude, sauf en cas de carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité de manière appropriée ou de cancer de la peau non mélanomateux, carcinome in situ du col de l’utérus, cancer superficiel de la vessie non traité par chimiothérapie intravésicale ou par le bacille de Calmette-Guérin dans les 6 mois, cancer de la prostate localisé et antigène prostatique spécifique < 1,0 mg/dl lors de 2 mesures consécutives à au moins 3 mois d’intervalle dont la plus récente a été effectuée au cours des 4 semaines suivant l’entrée dans l’étude.
• Syndrome de malabsorption ou une autre pathologie susceptible de nuire à l’absorption du médicament à l’étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée.
• Les patients immunodéprimés présentant un risque élevé de développer des infections opportunistes, y compris les patients atteints du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) avéré dont la numération des CD4 ≤ 350 cellules/mm3 ou présentant des antécédents d’infection opportuniste au cours des 12 derniers mois.
• Les patients présentant une hépatite B active ou chronique ou une infection active par le VHC.
• Les patients présentant un intervalle QT corrigé > 470 msec. en fonction de la valeur moyenne des trois relevés d’électrocardiogramme (ECG) lors de la visite de sélection à l’aide de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque selon la méthode de Fridericia.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent et les FAP ou les hommes non disposés à se conformer aux exigences en matière de méthode contraceptive.
• Les patients présentant une hypersensibilité avérée à l’un des excipients utilisés dans la formulation du médicament à l’étude.