Etude SEVILLA : étude randomisée de phase 2 visant à évaluer l'efficacité de l'ivonescimab, un anticorps bispécifique PD 1/VEGF, par rapport à une chimiothérapie FOLFOX, comme traitement de deuxième ligne, chez des patient ayant des cancers biliaires localement avancés/métastatiques.

Résumé

Les cancers des voies biliaires (CVB) constituent un groupe hétérogène de tumeurs malignes des voies biliaires et de la vésicule biliaire qui englobe les cholangiocarcinomes intrahépatiques périhilaire et distal (CCA) et les carcinomes de la vésicule biliaire. L'incidence des CVB, en particulier des CCA, a augmenté régulièrement au cours des 30 dernières années. Bien que rares dans les pays occidentaux, les CVB sont courants dans le monde entier et constituent le cinquième cancer le plus fréquent dans les pays en développement. L'ivonescimab (également connu sous le nom de SMT112 ou AK112) est un anticorps bispécifique anti-PD-1/anti-VEGF-A unique en son genre, dont le fragment variable à chaîne unique (scFv) anti-PD-1 se lie à l'extrémité C-terminale de chaque chaîne lourde de l'anticorps anti-VEGF-A.
L’objectif principal de l’étude est d’évaluer si l'ivonescimab est supérieur à la chimiothérapie de deuxième ligne standard avec FOLFOX en termes de survie sans progression (PFS).
Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes :
- Groupe A : Les patients recevront du Ivonescimab par perfusion IV une fois toutes les 3 semaines (Q3W).
- Groupe B : Les patients recevront la chimiothérapie standard de deuxième ligne (protocole FOLFOX). 
La réponse au traitement sera évaluée selon les critères RECIST v1.1 par des examens radiographiques réalisés tous les 42 (±7) jours pendant les 6 premiers mois du traitement, puis tous les 84 (±7) jours. Les patients poursuivront le traitement jusqu’à progression de la maladie ou pendant un maximum de 34 cures d’ivonescimab (bras A), selon la première éventualité.
Une visite de sortie sera effectuée 30 (± 3) jours après l'arrêt du traitement à l'étude (ou avant le début d'un nouveau traitement antinéoplasique, selon la date la plus proche), quel que soit le groupe de traitement et le motif de l'arrêt.
Après la visite de sortie, les patients entreront dans la période de suivi à long-terme et seront suivis jusqu'à la fin de l'essai (au moins 12 mois). Pendant cette période, des informations seront recueillies tous les 84 (±14) jours concernant les traitements antinéoplasiques ultérieurs, la deuxième progression, l'état de survie et l'état des événements indésirables en cours et/ou des nouveaux événements indésirables liés au médicament à l’étude.
Les patients qui auront arrêté le traitement pour des raisons autres que la progression de la maladie (par exemple, en raison de la toxicité) continueront d'être évalués par des examens cliniques/de laboratoire et des examens d'imagerie radiologique conformément au calendrier du protocole, jusqu'à la progression de la maladie, le début d'un nouveau traitement antinéoplasique ou le décès.

Population cible

• Type de cancer : Cholangiocarcinome intrahépatique, , Cholangiocarcinome périhilaire/distal.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-006028
• EudraCT/ID-RCB : 2024-515875-36-00
• NCT : NCT06529718
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06529718, https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2024-515875-36-00

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A randomised, phase II trial to evaluate the efficacy of ivonescimab, a PD-1/VEGF bispecific antibody, versus FOLFOX as second line therapy for locally advanced or metastatic biliary tract cancers.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'un essai de phase 2, multicentrique, randomisé, à deux bras et en ouvert, visant à évaluer si l'ivonescimab est supérieur à la chimiothérapie standard de deuxième ligne dans le traitement des patients atteints d'un cancer avancé des voies biliaires. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : Les patients reçoivent du Ivonescimab par perfusion IV une fois toutes les 3 semaines (Q3W). - Bras B : Les patients reçoivent la chimiothérapie standard de deuxième ligne (protocole FOLFOX).  La réponse au traitement est évaluée selon les critères RECIST v1.1 par des examens radiographiques réalisés tous les 42 (±7) jours pendant les 6 premiers mois du traitement, puis tous les 84 (±7) jours. Les patients poursuivent le traitement jusqu’à progression de la maladie ou pendant un maximum de 34 cures d’ivonescimab (bras A), selon la première éventualité. Une visite de sortie est effectuée 30 (± 3) jours après l'arrêt du traitement à l'étude (ou avant le début d'un nouveau traitement antinéoplasique, selon la date la plus proche), quel que soit le groupe de traitement et le motif de l'arrêt. Après la visite de sortie, les patients entrent dans la période de suivi à long-terme et sont suivis jusqu'à la fin de l'essai (au moins 12 mois). Pendant cette période, des informations sont recueillies tous les 84 (±14) jours concernant les traitements antinéoplasiques ultérieurs, la deuxième progression, l'état de survie et l'état des événements indésirables en cours et/ou des nouveaux événements indésirables liés au médicament à l’étude. Les patients qui ont arrêté le traitement pour des raisons autres que la progression de la maladie (par exemple, en raison de la toxicité) continuent d'être évalués par des examens cliniques/de laboratoire et des examens d'imagerie radiologique conformément au calendrier du protocole, jusqu'à la progression de la maladie, le début d'un nouveau traitement antinéoplasique ou le décès.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer si l'ivonescimab est supérieur à la chimiothérapie de deuxième ligne standard avec FOLFOX en termes de survie sans progression (PFS).

Objectifs secondaires :

• Evaluer l'efficacité de l'ivonescimab en termes de survie globale, taux de contrôle de la maladie, taux de réponse objective, durée de la réponse.
• Evaluer le profil de toxicité de l'ivonescimab comparé au FOLFOX.
• Comparer la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) des patients traités par ivonescimab par rapport à ceux traités par FOLFOX.
• Évaluer le profil pharmacocinétique (PK) de l'ivonescimab.
• Identifier des biomarqueurs pronostiques et pharmacodynamiques (ADN tumoral circulant).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Cholangiocarcinome intrahépatique, cholangiocarcinome périhilaire/distal ou carcinome de la vésicule biliaire confirmés histologiquement (carcinome ampullaire exclu).
• Maladie localement avancée (non résécable) ou métastatique.
• A participé à la phase de sélection de l'essai SAFIR-ABC10.
• Progression après le traitement standard de première ligne (1L-SoC) (CISGEM ± immunothérapie) telle qu'évaluée par l'investigateur.
• Éligible à un traitement de deuxième ligne par FOLFOX.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Présence d'au moins une lésion évaluable selon les critères RECIST v1.1.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 2,0 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 2,5 x LSN.
• Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine estimée ≥ 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault, ou valeur du débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 50 mL/min en utilisant l'équation CKD-EPI, et protéinurie < 2+ ou quantification des protéines urinaires sur 24 heures < 1,0 g.
• Coagulation : temps de prothrombine ou rapport international normalisé ≤ 1,5 x LSN, et temps de prothrombine partiel ou TPP activé ≤ 1,5 × LSN.
• Fonction cardiaque adéquate : FEVG ≥ 50 % au départ, déterminée par échocardiographie ou par scintigraphie MUGA.
• Statut virologique documenté de l'hépatite, confirmé par des tests de dépistage du VHB et du VHC : Chez les patients présentant une hépatite B active : ADN du VHB < 500 UI/ml lors du dépistage, initiation d'un traitement anti-VHB au moins 14 jours avant la randomisation et volonté de poursuivre ce traitement pendant toute la durée de l'étude. Les patients atteints d'hépatite C, qu'ils présentent une infection résolue ou une infection chronique, sont éligibles.
• Réalisation d'une œsophagogastroduodénoscopie dans les 6 mois suivant l'inclusion et évaluation et traitement des varices de toutes tailles selon les normes de soins locales avant la randomisation.
• L'obstruction des voies biliaires a été levée.
• Drainage biliaire adéquat, sans signe d'infection persistante.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 3 jours précédant la randomisation et un test de grossesse urinaire négatif le jour de la première dose, avant l'administration du traitement.
• Capacité et volonté de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites programmées, le plan de traitement, les analyses de laboratoire et les autres procédures de l'étude.
• Affilié à un système de sécurité sociale ou titulaire d’une assurance maladie privée équivalente.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Toxicités du 1L-SoC non résolues à un grade ≤ 1 avant la randomisation, à l'exception de l'alopécie.
• A reçu un traitement d’entretien de première ligne avec une thérapie cible correspondante proposée dans SAFIR ABC10, ou tout traitement de deuxième ligne.
• Contre-indication à l'ivonescimab.
• Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
• Traitement par brivudine, sorivudine ou leurs analogues chimiques au cours des 4 semaines précédant la randomisation.
• Interventions chirurgicales majeures ou traumatismes graves survenus dans les 4 semaines précédant la randomisation, ou intervention chirurgicale majeure prévue dans les 4 semaines suivant la première administration.
• Interventions locales mineures survenus dans les 3 jours précédant la randomisation.
• Antécédents de tendances hémorragiques ou de coagulopathie et/ou symptômes ou risques hémorragiques cliniquement significatifs au cours des 4 semaines précédant la randomisation.
• Hypertension actuelle avec une pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg après un traitement antihypertenseur oral.
• Antécédents de maladies graves avant la randomisation.
• L'imagerie réalisée pendant la période de dépistage montre que le patient présente :
• - Preuve radiologique d'une invasion ou d'un engainement des principaux vaisseaux sanguins par le cancer,
• - Preuve radiographique de cavitation intratumorale.
• Maladie associée à une instabilité microsatellitaire positive.
• Les personnes présentant une affection maligne concomitante, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate par conisation et d'un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau, sont exclues de l'étude.
• Séropositifs pour le VIH ou antécédents connus de tuberculose active.
• Tout traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant le début prévu du traitement de l’étude.
• Maladies auto-immunes actives ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années est autorisé en cas de maladie auto-immune active ou d'antécédents de maladie auto-immune ou d'immunodéficience.
• Antécédent de greffe de moelle osseuse allogénique ou de greffe d'organe solide.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du sujet à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Participation à un autre essai thérapeutique dans les 30 jours précédant l'inclusion dans l'étude.
• Patients ne souhaitant pas ou ne pouvant pas se conformer au suivi médical requis par l'essai pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques.
• Personnes privées de liberté ou placées sous protection ou tutelle.