Etude S227928-180 : étude dee phase 1/2, évaluant la tolérance et la sécurité d'emploi et l'efficacité du S227928, un conjugué anticorps-médicament anti-CD74 ciblant la protéine MCL-1, administré seul ou et en association avec le vénétoclax, chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA), de syndrome myélodysplasique (SMD)/LMA ou de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) en rechute/réfractaire (R/R). 

Résumé

Malgré les données précliniques solides qui soutiennent le ciblage de MCL-1 pour obtenir une activité anti-leucémique, le développement clinique de petites molécules inhibitrices de MCL-1 a été difficile en raison d’une toxicité cardiaque et gastro-intestinale importante. Le S227928 est un conjugué anticorps-médicament (CAM) premier de sa catégorie, développé pour améliorer l’indice thérapeutique de l’inhibition de MCL-1 par l’administration sélective d'une petite molécule inhibitrice de MCL-1, S64315, dans les cellules leucémiques exprimant CD74, réduisant ainsi ses effets sur les tissus normaux. Le S227928 présente une activité anti-leucémique synergique, à la fois dans les lignées cellulaires et dans les modèles in vivo de LMA, lorsqu’il est administré en association avec un inhibiteur de BCL-2, tel que le vénétoclax.
Les principaux objectifs de cette étude sont de caractériser la sécurité d’emploi et la tolérance du S227928 en monothérapie et en association avec le vénétoclax, d’établir la dose recommandée pour la phase II (DRP2) de cette association, et de procéder à une évaluation préliminaire de l’activité anti-leucémique du S227928 en monothérapie et en association avec le vénétoclax. 
Cette étude est divisée en 2 parties. La partie 1 vise à déterminer la dose recommandée pour la partie 2 (DRP2) du S227928, et la partie 2 vise à évaluer l’efficacité de la DRP2 sélectionnée.
Dans la partie 1, les patients recevront le S227928 seul ou en association avec le vénétoclax. La dose de S227928 sera régulièrement augmentée par groupe de patients différents afin de déterminer la DRP2.
Dans la partie 2, les patients seront répartis en 2 gourpes en fonction de leur maladie.
Dans le groupe 1, les patients atteints de LAM réfractaire ou en rechute et de SMD/LAM recevront le S227928 par perfusion IV en association avec le vénétoclax par voie PO à la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D).
Dan le groupe 2, les patients atteints de CMML recevront le S227928 par perfusion IV en association avec le vénétoclax par voie PO à la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D).
Pendant la période de traitement, les participants seront suivis toutes les deux semaines, avec des visites supplémentaires au cours des premier et deuxième cycles. Environ 30 jours après la fin du traitement, une visite de fin de traitement aura lieu, puis les participants seront suivis toutes les 12 semaines pendant les 6 mois suivants afin d’évaluer leur survie. Les visites d’étude pourront inclure un myélogramme et/ou une biopsie de moelle osseuse, des analyses de sang et d’urine, un électrocardiogramme, la mesure des constantes vitales, un examen physique et l’administration du traitement à l’étude.

Population cible

• Type de cancer : Leucémie myéloïde aiguë (LMA),, Syndrome myélodysplasique (SMD).
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005863
• EudraCT/ID-RCB : 2024-514356-33-00
• NCT : NCT06563804
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06563804, https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2024-514356-33-00

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Essai clinique de phase 1/2 portant sur le S227928, un conjugué anticorps-médicament anti-CD74 ciblant MCL-1, en monothérapie et en association avec le vénétoclax chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA), de syndrome myélodysplasique (SMD)/LMA ou de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) en rechute/réfractaire (R/R). 

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1/2, multicentrique, visant à déterminer la dose de S227928 en&nbsp;monothérapie et en association avec le vénétoclax chez des patients atteints de LMA, SMD/LMA ou LMMC&nbsp;R/R précédemment traités.<p><br></p>Cette étude est divisée en 2 phases. <p><br></p>L’étude débute par une phase 1 d’escalade de dose afin de déterminer la DRP2, puis se poursuit par une phase 2 d’expansion de dose pour évaluer l’efficacité de la DRP2 sélectionnée.<p><br></p>1- Phase 1 (escalade de dose) :<p><br></p>- Cohorte 1 : les patients reçoivent le S227928 en monothérapie par perfusion IV.<p><br></p>- Cohorte 2 : les patients reçoivent le S227928 en monothérapie par perfusion IV en association avec le vénétoclax par voie PO.<p><br></p>2- Phase 2 (extension de dose) :<p><br></p>- Cohorte 1 : les patients atteints de LAM réfractaire ou en rechute et de SMD/LAM reçoivent le S227928 par perfusion IV en association avec le vénétoclax par voie PO à la dose recommandée <span style="color: rgb(71, 71, 71);">pour la phase 2 (</span>RP2D).<p><br></p>- Cohorte 2 : les patients atteints de CMML reçoivent le S227928 par perfusion IV en association avec le vénétoclax par voie PO à la dose recommandée <span style="color: rgb(71, 71, 71);">pour la phase 2 (</span>RP2D).<p><br></p>Pendant la période de traitement, les participants sont suivis toutes les deux semaines, avec des visites supplémentaires au cours des premier et deuxième cycles. Environ 30 jours après la fin du traitement, une visite de fin de traitement a lieu, puis les participants sont suivis toutes les 12 semaines pendant les 6 mois suivants afin d’évaluer leur survie. Les visites d’étude peuvent inclure un myélogramme et/ou une biopsie de moelle osseuse, des analyses de sang et d’urine, un électrocardiogramme, la mesure des constantes vitales, un examen physique et l’administration du traitement à l’étude.

Objectif(s) principal(aux) : - Phase 1 : Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance, et déterminer la dose maximale tolérée (DMT), le cas échéant, du S227928 en monothérapie ou en association avec le vénétoclax.

Objectifs secondaires :

• - Phase 1 :
• Caractériser le profil pharmacocinétique du S227928 en monothérapie et en en association avec le vénétoclax.
• Evaluer l’immunogénicité du S227928 en monothérapie et en en association avec le vénétoclax.
• Evaluer l’activité anti-leucémique du S227928 en monothérapie et en en association avec le vénétoclax chez des patients atteints de LMA ou de SMD/LMA R/R selon les critères de l’ELN 2022.
• Evaluer l’activité anti-leucémique du S227928 en monothérapie et en en association avec le vénétoclax chez des patients atteints de LMMC R/R selon les critères de réponse de l’IWG 2023.
• - Phase 2 :
• Évaluer l’activité anti-leucémique du S227928 en association avec le vénétoclax chez des participants atteints de LMA ou de SMD/LMA R/R selon les critères de l’ELN 2022 (cohorte 1).
• Évaluer l’activité anti-leucémique du S227928 en association avec le vénétoclax chez des participants atteints de LMMC R/R selon les critères de réponse de l’IWG 2023 (cohorte 2).
• Caractériser davantage le profil PK du S227928 en association avec le vénétoclax.
• Évaluer l’immunogénicité du S227928 en association avec le vénétoclax.
• Confirmer la sécurité d’emploi et la tolérance du S227928 en association avec le vénétoclax.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Être capable de se conformer aux procédures de l’étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement à l’étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les participants de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser un préservatif pendant l’étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du ME. En outre, une contraception doit être envisagée pour leur partenaire féminine.
• Patients atteints de LMA, de SMD/LMA ou de LMMC pathologiquement confirmé(e), comme défini par la classification de l’OMS 2022 ou l’ICC, qui ont déjà été traités avec au moins un traitement standard antérieur et qui présentent une maladie en rechute et/ou réfractaire :
• - Les patients ne doivent pas être candidats à un autre traitement standard,
• - Le traitement par des agents pour un SMD à risque plus faible tels que l’érythropoïétine ou le luspatercept n’est pas considéré comme un traitement anticancéreux.
• - Les patients atteints de SMD R/R avec un taux de blastes dans la moelle osseuse ne répondant pas aux critères de l'ICC pour le SMD/LMA ne seront pas éligibles pour cette étude.
• Leucocytes circulants < 10 x 10^9/L.
• Fonction rénale adéquate dans les 7 jours précédant l’inclusion dans l’étude : Clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min.
• Fonction hépatique adéquate dans les 7 jours précédant l’inclusion dans l’étude : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 3.0 x LSN.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Test de grossesse sérique positif pour les FAP dans les 7 jours précédant le premier jour d’administration du médicament à l'étude.
• Personne frappée d’incapacité juridique et placée sous tutelle ou curatelle.
• Absence de récupération à un grade ≤ 1 de toxicités aiguës non hématologiques dues à un traitement antérieur, avant la sélection.
• Diagnostic de néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) ou d’autres SMD/NMP non-LMMC, tels que définis par la classification de l’OMS 2022.
• Diagnostic de leucémie promyélocytaire aiguë.
• Diagnostic de leucémie aiguë de lignée mixte ou ambiguë ou de néoplasmes cellulaires histiocytaires/dendritiques définis par la classification de l’OMS 2022.
• Infections non contrôlées nécessitant des antibiotiques systémiques et/ou des agents antifongiques selon le jugement de l’investigateur.
• Preuve sérologique d’infection chronique par le VHB et incapacité ou refus de recevoir un traitement antiviral prophylactique standard, ou avec une charge virale détectable du VHB.
• Preuve sérologique d’infection par le VHC sans traitement curatif ou avec une charge virale détectable du VHC.
• Sérologie VIH positive.
• Participants atteints d’une maladie ou d’une affection cardiovasculaire cliniquement significative connue.
• Atteinte active connue du système nerveux central par la LMA, le SMD/LMA ou la LMMC.
• Troubles ou anomalies de la coagulation pouvant augmenter le risque de complications hémorragiques selon le jugement de l’investigateur.
• Toute affection médicale cliniquement significative ou anomalie biologique susceptible de compromettre la sécurité du patient ou d’interférer avec le déroulement de l’étude.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude, ou patients qui ne se sont pas rétablis des effets aigus de l’intervention chirurgicale.
• Allogreffe de cellules souches dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Maladie maligne, autre que celle traitée dans cette étude.
• Syndrome de malabsorption ou une autre affection empêchant la voie d’administration entérale (Pour tous les participants recevant le S227928 en association avec le vénétoclax).
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux mimétiques de BH3 (y compris le vénétoclax) ou à l’un des excipients du S227928.
• Tout traitement anticancéreux antérieur pour la maladie étudiée dans les 2 semaines ou au moins 5 demi-vies (selon l’éventualité la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude (sauf pour l’hydroxycarbamide).
• Toute thérapie cellulaire dans les 100 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Toute radiothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose des médicaments à l'étude.
• Tout médicament connu pour allonger l’intervalle QT et induire une torsade de pointes (TdP) dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
• Les participants ne peuvent pas être traités par de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8, ils ne peuvent pas être traités par des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C8, ou par des médicaments distincts qui, lorsqu’ils sont combinés, provoqueraient une inhibition puissante de ces deux enzymes (Pour tous les participants recevant le S227928 en monothérapie et en association avec le vénétoclax).
• Les inducteurs modérés et puissants du CYP3A4 sont interdits, à compter de 14 jours avant le début du ME et pendant toute la durée du traitement (Pour tous les participants recevant le S227928 en association avec le vénétoclax).
• Les inhibiteurs de et de la BCRP, et les qui sont des substrats de la P-gP, de la BCRP ou de l’OATP1B1 avec un index thérapeutique étroit (narrow therapeutic index, NTI) sont interdits, à compter de 7 jours avant le début du ME et pendant toute la durée du traitement (Pour tous les participants recevant le S227928 en association avec le vénétoclax).