Etude S095032-211 : étude multicentrique de phase 1b/2 du vorasidenib en association avec le témozolomide (TMZ) chez des participants atteints de gliome porteur d'une mutation IDH1 ou IDH2.

Résumé

L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et la tolérance du vorasidénib en association avec le témozolomide (TMZ) et de déterminer la dose recommandée (DR) de vorasidénib. L’étude débutera par une phase Ib afin de déterminer la DR, puis se poursuivra par une phase II pour évaluer l’efficacité clinique du vorasidénib à la DR en association avec le TMZ. Pendant la période de traitement, les participants seront suivis aux jours 1 et 22 de chaque cycle, avec des visites supplémentaires prévues au cours du premier cycle de la phase Ib. Environ 30 jours après la fin du traitement, une visite de suivi de sécurité sera effectuée, puis les participants seront suivis tous les 3 mois pour évaluer leur survie. Les visites pourront inclure des questionnaires, des analyses de sang, un électrocardiogramme (ECG), la mesure des constantes vitales et un examen physique.

L'étude se déroulera en 2 phases :

Phase 1b : Les patients recevront du Vorasidenib par voie PO une fois par jour, par cures de 28 jours sans interruption entre les cures et témozolomide (TMZ) par voie PO une fois par jour pendant les 5 premiers jours de chaque cure de 28 jours, pour un maximum de 12 cures.

Phase 2 : Les patients recevront la dose combinée recommandée de vorasidenib (RCD) par voie PO une fois par jour, par cures de 28 jours sans interruption entre les cures et de témozolomide (TMZ) par voie PO une fois par jour pendant les 5 premiers jours de chaque cure de 28 jours, pour un maximum de 12 cures.

Population cible

• Type de cancer : Gliome (astrocytome ou oligodendrogliome) de grade 2, 3 ou 4 avec mutation IDH1 ou IDH2.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-006036
• EudraCT/ID-RCB : 2024-513738-39-00
• NCT : NCT06478212
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06478212

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 1b/2, multicenter study of vorasidenib in combination with temozolomide (TMZ) in participants with IDH1- or IDH2-mutant glioma.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude multicentrique de phase 1b/2 évaluant le vorasidenib en association avec le TMZ.&nbsp;<p><br></p>L'étude se déroule en 2 phases : <p><br></p>Phase 1b : Les patients reçoivent du Vorasidenib par voie PO une fois par jour, par cures de 28 jours sans interruption entre les cures et témozolomide (TMZ) par voie PO une fois par jour pendant les 5 premiers jours de chaque cure de 28 jours, pour un maximum de 12 cures.<p><br></p>Phase 2 : Les patients reçoivent la dose combinée recommandée de vorasidenib (RCD) par voie PO une fois par jour, par cures de 28 jours sans interruption entre les cures et de témozolomide (TMZ) par voie PO une fois par jour pendant les 5 premiers jours de chaque cure de 28 jours, pour un maximum de 12 cures.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité et la tolérance du vorasidenib lorsqu'il est administré en association avec le TMZ et déterminer (pour la phase 1b) la dose combinée recommandée.

Objectifs secondaires :

• Évaluer d'autres paramètres d'efficacité clinique du vorasidenib en association avec le TMZ.
• Caractériser la pharmacocinétique du vorasidenib et de son métabolite AGI-69460 dans le plasma lorsque le vorasidenib est administré en association avec le TMZ et lorsqu'il est administré seul.
• Caractériser la pharmacocinétique du TMZ dans le plasma lorsque le TMZ est administré en association avec le vorasidenib (phase 1b uniquement).

Critères d’inclusion :

• Avoir ≥12 ans et un poids au dépistage ≥40 kg.
• Présence d'une mutation IDH1 ou IDH2 documentée par des tests locaux sur le tissu tumoral effectués par un laboratoire accrédité.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 40 ml/min (selon la formule de Cockcroft-Gault).
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Avoir récupéré de toute toxicité cliniquement significative associée à un traitement anticancéreux antérieur, sauf si celle-ci est stable et gérable selon l'avis de l'investigateur.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• KPS ou LPPS ≥ 70 au début du traitement à l'étude.
• Les participants sous corticostéroïdes pour des raisons liées au gliome doivent être sous une dose stable ou décroissante (≤ 4 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent) pendant ≥ 5 jours avant le début du traitement à l'étude.
• Test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• - Critères d'inclusion supplémentaires pour la phase 1b :
• Présenter un gliome (astrocytome ou oligodendrogliome) de grade 2, 3 ou 4 IDHm (selon l'OMS 2021) confirmé par examen histologique.
• Pour l'oligodendrogliome : avoir subi des tests locaux dans un laboratoire accrédité démontrant la présence d'une co-délétion 1p19q.
• Pour l'astrocytome : avoir subi des tests locaux dans un laboratoire accrédité démontrant l'absence de co-délétion 1p19q et/ou une perte documentée de l'expression nucléaire de l'ATRX ou une mutation de l'ATRX.
• Être apte à recevoir du TMZ en tant que traitement adjuvant post-RT ou en tant que traitement pour la première récidive de la maladie après une RT et/ou une chimiothérapie antérieures, selon l'avis de l'investigateur.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN et transaminases ≤ 2,5 x LSN.
• - Critères d'inclusion supplémentaires pour la phase 2 :
• Présenter un astrocytome de grade 4 confirmé par examen histologique, IDHm (selon les critères de l'OMS 2021).
• Ne pas présenter de co-délétion 1p19q et/ou une perte documentée de l'expression nucléaire de l'ATRX ou une mutation de l'ATRX par des tests locaux.
• Avoir reçu une RT SOC avec TMZ concomitante (RT-TMZ) avant l'inscription.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Incapacité à avaler des médicaments par voie orale.
• Grossesse ou allaitement.
• Peu susceptible de coopérer à l'étude ou aux procédures de l'étude.
• Participation simultanée à une autre étude interventionnelle.
• Présence d'une maladie leptoméningée.
• Présence d'une coagulopathie connue.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de l'IDH, un vaccin dirigé contre l'IDH ou le bevacizumab.
• Antécédents d'un autre cancer primaire concomitant.
• Avoir un diagnostic connu de gliome avec déficience de réparation de la réplication.
• Présentent une hypersensibilité connue à l'un des composants ou métabolites du vorasidenib ou du TMZ.
• Souffrent d'une maladie cardiaque active significative dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Avoir un intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (à l'aide de la formule de Fridericia) (QTcF) ≥ 450 ms ou présenter d'autres facteurs augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques.
• Médicaments qui sont des substrats du cytochrome P450 (CYP)2C19 ou du CYP3A avec un index thérapeutique étroit ou prennent des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP1A2.
• Infection active connue par le VHB ou le VHC, des résultats positifs connus pour les anticorps du VIH ou une maladie liée au SIDA.
• Souffrir d'une maladie inflammatoire gastro-intestinale active connue, de diarrhée chronique, avoir subi une résection gastrique ou un anneau gastrique, souffrir de dysphagie, du syndrome de l'intestin court, de gastroparésie ou d'autres affections qui limitent l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale des médicaments administrés par voie orale.
• Souffrir d'un trouble actif lié à l'abus de substances, ou d'une autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique.
• - Critères d'exclusion supplémentaires pour la phase 1b :
• Pour les patients recevant du TMZ en traitement adjuvant de première ligne après une radiothérapie : présenter une progression de la maladie pendant la radiothérapie ou après la fin du traitement standard de référence par radiothérapie et avant le début du traitement à l'étude.
• Pour les patients recevant du TMZ dans le cadre d'une maladie récidivante :
• - Avoir reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur dans le mois précédant le début du traitement à l'étude.
• - Avoir reçu plus d'une ligne de traitement antérieure pour un gliome.
• Avoir présenté une toxicité hépatique de grade ≥ 2 au cours d'une chimiothérapie systémique antérieure.
• Avoir présenté une toxicité hématologique de grade 4 qui ne s'est pas résorbée dans les 7 jours au cours d'un traitement antérieur par TMZ.
• - Critères d'exclusion supplémentaires pour la phase 2 :
• Avoir reçu tout autre traitement ciblant le gliome autre que la chirurgie et la RT-TMZ SOC.
• Présenter une progression de la maladie pendant la RT-TMZ ou après la fin de la RT-TMZ SOC et avant le début du traitement à l'étude.
• Avoir présenté une toxicité hématologique de grade 4 qui ne s'est pas résorbée dans les 7 jours au cours d'une RT-TMZ concomitante.
• Avoir présenté une toxicité hépatique de grade ≥ 2 pendant le traitement concomitant par RT-TMZ.