Etude S095031-210 : étude de phase 1b/2, évaluant la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité préliminaire de l’ivosidénib en association avec le durvalumab et la gemcitabine/cisplatine comme traitement de première intention chez des participants atteints de cholangiocarcinome localement avancé, non résécable ou métastatique présentant une mutation d’IDH1. 

Résumé

L’ivosidénib est un inhibiteur puissant et sélectif de la protéine mutante de l’isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) et constitue un traitement recommandé établi, pour les patients atteints d’un cholangiocarcinome (CCA) présentant une mutation de l'IDH1 et ayant reçu un traitement antérieur. Deux études de phase III associant chimiothérapie et immunothérapie (durvalumab plus gemcitabine/cisplatine pour l’étude TOPAZ-1 et pembrolizumab plus gemcitabine/cisplatine pour l’étude Keynote-966) ont montré une amélioration de la survie globale (SG) par rapport à une chimiothérapie seule dans les cancers avancés ou métastatiques non résécables des voies biliaires et ont donné lieu au tout premier traitement recommandé approuvé pour les participants atteints de CCA, y compris le CCA présentant une mutation de l'IDH1. L’inhibition de l'IDH1 mutant, en association avec le traitement recommandé à des stades précoces de la maladie pourrait prolonger le bénéfice clinique, en augmentant le taux de réponse, en améliorant la durabilité du contrôle de la maladie et, in fine, en prolongeant la survie.

L'objectif de cette étude de est d'évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité de l’ivosidénib (TIBSOVO) en association avec le durvalumab et la gemcitabine/cisplatine comme traitement de première intention chez des participants atteints d’un CCA localement avancé, non résécable ou métastatique présentant une mutation de l'IDH1.

L’étude comprendra 2 phases : une phase préliminaire de sécurité d’emploi et une phase d’expansion. Les deux phases seront précédées d’une période de présélection facultative et d’une période de sélection avant traitement.

Phase préliminaire (ou d’induction) de sécurité d’emploi : Les patients recevront l’ivosidénib par voie PO une fois par jour + durvalumab en perfusion IV à partir de la cure 1, toutes les trois semaines + gemcitabine en perfusion IV et cisplatine en perfusion IV les Jours 1 et 8, toutes les 3 semaines jusqu’à un maximum de 8 cures (de 21 jours), suivi de Ivosidénib par voie PO une fois par jour + durvalumab en perfusion IV le Jour 1 une fois toutes les 4 semaines (cures de 28 jours).

Phase d’expansion : Dès que la DRC de l’ivosidénib en association avec le durvalumab et la gemcitabine/cisplatine aura été déterminée, la phase d’expansion de l’étude commencera. Les patients recevront l’ivosidénib par voie PO à la DRC chaque jour du cure de 21 jours. Après les 8 premières cures, la durée de la cure passera à 28 jours. Tous les patients recevront le traitement par du gemcitabine les Jours 1 et 8, jusqu’à 8 cures, du cisplatine les Jours 1 et 8, jusqu’à 8 cures et du durvalumab par voie IV toutes les 3 semaines pendant 8 cures au maximum, suivis de durvalumab par voie IV toutes les 4 semaines.

Les visites de l’étude auront lieu chaque semaine pendant la cure 1, les Jours 1 et 8 de la cure 2 à la cure 8, et le Jour 1 de chaque cure suivante, jusqu’à la fin du traitement. Tous les participants continueront à recevoir les meilleurs soins de soutien tout au long de l’étude conformément aux pratiques de l’établissement.

Population cible

• Type de cancer : Cholangiocarcinome localement avancé, non résécable ou métastatique présentant une mutation d’IDH1.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-006037
• EudraCT/ID-RCB : 2024-514261-19-00
• NCT : NCT06501625
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06501625, https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2024-514261-19-00

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude en ouvert, multicentrique de phase 1b/2, d’induction de la sécurité d’emploi et d’expansion de dose, évaluant la sécurité, la tolérance et l’activité préliminaire de l’ivosidénib en association avec le durvalumab et la gemcitabine/cisplatine comme traitement de première intention chez des participants atteints de cholangiocarcinome localement avancé, non résécable ou métastatique présentant une mutation d’IDH1.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude préliminaire (ou d’induction) de sécurité d’emploi et d’expansion de dose, de phase 1b/2, multicentrique, portant sur l’ivosidénib en association avec le durvalumab et la gemcitabine/cisplatine comme traitement de première intention. L’étude comprend 2 phases : une phase préliminaire de sécurité d’emploi et une phase d’expansion. Les deux phases sont précédées d’une période de présélection facultative et d’une période de sélection avant traitement. 1- Phase préliminaire (d’induction) de sécurité d’emploi : les patients reçoivent l’ivosidénib par voie PO une fois par jour + durvalumab en perfusion IV à partir de la cure 1, toutes les trois semaines + gemcitabine en perfusion IV et cisplatine en perfusion IV les Jours 1 et 8, toutes les 3 semaines jusqu’à un maximum de 8 cures (de 21 jours), suivi de Ivosidénib par voie PO une fois par jour + durvalumab en perfusion IV le Jour 1 une fois toutes les 4 semaines (cures de 28 jours). Phase d’expansion : Dès que la DRC de l’ivosidénib en association avec le durvalumab et la gemcitabine/cisplatine a été déterminée, la phase d’expansion de l’étude commence. Les patients reçoivent l’ivosidénib par voie PO à la DRC chaque jour du cure de 21 jours. Après les 8 premières cures, la durée de la cure passe à 28 jours. Tous les patients reçoivent le traitement par du gemcitabine les Jours 1 et 8, jusqu’à 8 cures, du cisplatine les Jours 1 et 8, jusqu’à 8 cures et du durvalumab par voie IV toutes les 3 semaines pendant 8 cures au maximum, suivis de durvalumab par voie IV toutes les 4 semaines. Les visites de l’étude ont lieu chaque semaine pendant la cure 1, les Jours 1 et 8 de la cure 2 à la cure 8, et le Jour 1 de chaque cure suivante, jusqu’à la fin du traitement. Tous les participants continuent à recevoir les meilleurs soins de soutien tout au long de l’étude conformément aux pratiques de l’établissement.

Objectif(s) principal(aux) : Phase préliminaire de sécurité d’emploi : évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de l’ivosidénib en association avec le durvalumab et la gemcitabine/cisplatine.

Objectifs secondaires :

• Evaluer l’effet pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) de l’ivosidénib lorsqu’il est administré en association avec le durvalumab et la gemcitabine/cisplatine.
• Etudier l'immunogénicité du durvalumab.
• Confirmer la sécurité d’emploi et la tolérance de la DRC de l’ivosidénib en association avec le durvalumab et la gemcitabine/cisplatine.
• Evaluer les autres paramètres d’efficacité pour évaluer l’activité antitumorale de l’ivosidénib en association avec le durvalumab et la gemcitabine/cisplatine.

Critères d’inclusion :

• DFiagnostic histopathologique confirmé cohérent avec un Cholangiocarcinome localement avancé non résécable ou métastatique.
• Avoir un CCA documenté présentant une mutation du gène IDH1 basé sur des analyses biologiques locales.
• Présenter au moins une lésion évaluable et mesurable, telle que définie par les critères RECIST v1.1.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 2,5 x LSN.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 60 mL/min.
• Age ≥ 18 ans.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Avoir reçu un traitement pour une maladie localement avancée, non résécable ou métastatique.
• Exposition antérieure à un traitement à médiation immunitaire.
• Événements indésirables de grade ≥ 2 non résolus d’un traitement anticancéreux antérieur.
• Participation à une autre étude interventionnelle en même temps, ou dans les 14 jours précédant la première administration du médicament à l’étude.
• Maladies auto-immunes ou inflammatoires documentées actives ou antérieures.
• Présenter un intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque QTcF ≥ 450 msec, ou d’autres facteurs qui augmentent le risque d’allongement de l’intervalle QT ou d’événements arythmiques.
• Présenter une infection active, sévère ou non contrôlée, aiguë ou chronique.