Etude NeoSarc : étude de phase 2, randomisée, évaluant l’efficacité et la sécurité du pembrolizumab avec ou sans olaparib, chez des patients ayant un sarcome des tissus mous résécable sélectionné sur la présence de structures lymphoïdes tertiaires.

Résumé

Les sarcomes des tissus mous représentent un sous-type de cancer à la fois rare et très hétérogène qui prend naissance dans les tissus mous du corps (graisse, muscles, tissus fibreux, vaisseaux sanguins, vaisseaux lymphatiques, nerfs). Lorsqu’ils sont organisés, leur prise en charge actuelle repose essentiellement sur la chirurgie de résection tumorale, +/- associée à un traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie. Le but de ce traitement est de réduire le risque de récidive locale et/ou à distance.
A l’heure actuelle, aucun traitement d’immunothérapie n’a été approuvé pour la prise en charge des patients atteints de sarcome. Cette recherche repose sur l’hypothèse que les sarcomes des tissus mous au sein desquels sont retrouvées des « structures lymphoïdes tertiaires » ou « TLS », reconnaissables par un amas de cellules immunitaires spécifiques au sein de la tumeur, seraient susceptibles de mieux répondre à l’immunothérapie. Par ailleurs, la combinaison d’immunothérapie et de certains médicaments ciblant la réparation de l’ADN a démontré une certaine efficacité dans d’autres types de cancers, d’où l’utilisation du pembrolizumab (immunothérapie) et de l’olaparib (inhibiteur de la réparation de l’ADN).
L’étude NeoSarc s’adresse à des patients ayant un sarcome des tissus mous opérable au sein duquel des « structures lymphoïdes tertiaires » (SLT) ont été retrouvées. 
L’étude se compose de 2 cohortes définies en fonction du type de sarcome dont le patient est atteint. Dans la cohorte 1, les patients sont atteints d’un sarcome pléomorphique non différencié et dans la cohorte 2 les patients sont atteints d’un liposarcome dédifférencié. 
Cette étude se déroule en 2 phases : une phase de « fenêtre d’opportunité » (avant la chirurgie standard) puis une phase « adjuvante » (après la chirurgie). 
La première phase durera 4 semaines. Elle visera à évaluer la capacité du pembrolizumab associé ou non à de l’olaparib avant la chirurgie, à entraîner une réaction immunitaire chez ces patients afin de tuer les cellules tumorales. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes :
- Groupe A : les patients recevront 2 injections en IV de pembrolizumab au 1er jour de la 1ère semaine et au 1er jour de la 3ème semaine. 
- Groupe B : les patients recevront 2 injections en IV de pembrolizumab au 1er jour de la 1ère semaine et au 1er jour de la 3ème semaine ainsi que de l’olaparib par VO 2 fois par jour pendant 4 semaines.
La deuxième phase durera 1 an. Elle visera à évaluer si l’accès à une immunothérapie (pembrolizumab) en post-opératoire permet de réduire le risque de rechute. Pendant cette phase, les patients recevront du pembrolizumab en IV toutes les 3 semaines pendant 1 an (au total 17 cycles de traitement) après leur chirurgie en combinaison avec une radiothérapie si le médecin le juge nécessaire.
L’étude prévoit d’inclure 36 patients au total. 
Les patients seront évalués pour leur éligibilité à l’étude dans les 28 jours précédant leur inclusion (phase de screening). Une évaluation clinique sera réalisée à ce moment-là (analyses sanguines, analyses urinaires, ECG, mesure LVEF, imagerie cérébrale, TDM thoraco-abdomino-pelvienne, prélèvement tumoral, questionnaire de qualité de vie) et une biopsie obligatoire sera réalisée.
Les patients termineront leur suivi dans l’étude lorsqu’ils auront reçu le pembrolizumab pendant 1 an. En cas d’arrêt prématuré du traitement pour progression de la maladie, les patients seront suivis sur le long terme pendant une période maximale de 5 ans pour collecter les informations sur la survie du patient ainsi que la progression de sa maladie.

Population cible

• Type de cancer : Sarcome des tissus mous de haut grade.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005898
• EudraCT/ID-RCB : 2024-513469-38-00
• NCT : NCT06116578
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/study/NCT06116578

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Une étude de fenêtre d'opportunité évaluant le pembrolizumab avec ou sans olaparib dans les sarcomes des tissus mous résecables sélectionnés sur la présence de structures lymphoïdes tertiaires (TLS) - suivi de pembrolizumab en adjuvant.

Résumé à destination des professionnels : L’étude NeoSarc est une étude de phase 2, randomisée, monocentrique qui s’adresse à des patients ayant un sarcome des tissus mous résécable au sein duquel des « structures lymphoïdes tertiaires » (SLT) » ont été retrouvées. L’étude se compose de 2 cohortes définies en fonction du type de sarcome dont le patient est atteint. Dans la cohorte 1, les patients sont atteints d’un sarcome pléomorphique non différencié et dans la cohorte 2 les patients sont atteints d’un liposarcome dédifférencié.  Cette étude se déroule en 2 phases : une phase de « fenêtre d’opportunité » (avant la chirurgie standard) puis une phase « adjuvante » (après la chirurgie).  La première phase dure 4 semaines. Elle vise à évaluer le potentiel immunogène du pembrolizumab associé ou non à de l’olaparib avant la chirurgie chez ces patients. Les patients sont randomisés en 2 bras: - Bras A : les patients reçoivent 2 injections en IV de pembrolizumab au 1er jour de la 1ère semaine et au 1er jour de la 3ème semaine.  - Bras B : les patients reçoivent 2 injections en IV de pembrolizumab au 1er jour de la 1ère semaine et au 1er jour de la 3ème semaine ainsi que de l’olaparib par VO 2 fois par jour pendant 4 semaines. La deuxième phase dure 1 an. Elle vise à évaluer si l’accès à une immunothérapie (pembrolizumab) en post-opératoire permet de réduire le risque de rechute. Pendant cette phase, les patients reçoivent du pembrolizumab en IV toutes les 3 semaines pendant 1 an (au total 17 cures) après leur chirurgie en combinaison avec une radiothérapie si le médecin le juge nécessaire. L’étude prévoit d’inclure 36 patients au total.  Les patients sont évalués pour leur éligibilité à l’étude dans les 28 jours précédant leur inclusion (phase de screening). Une évaluation clinique est réalisée à ce moment là (analyses sanguines, analyses urinaires, ECG, mesure LVEF, imagerie cérébrale, TDM thoraco-abdomino-pelvienne, prélèvement tumoral, questionnaire de qualité de vie) et une biopsie obligatoire est réalisée. Les patients terminent leur suivi dans l’étude lorsqu’ils ont reçu le pembrolizumab pendant 1 an. En cas d’arrêt prématuré du traitement pour progression de la maladie, les patients sont suivis sur le long terme pendant une période maximale de 5 ans pour collecter les informations sur la survie du patient ainsi que la progression de sa maladie.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le potentiel immunogène du pembrolizumab +/- olaparib avant la chirurgie.

Objectifs secondaires :

• Évaluer le pourcentage de cellules viables résiduelles sur l’échantillon de chirurgie de résection.
• Évaluer le taux de réponse pathologique complète sur la pièce de chirurgie de résection.
• Décrire le taux de réponse global (ORR) et le taux de contrôle de la maladie (DCR) après le traitement de la fenêtre d’opportunité (avant chirurgie).
• Décrire le pourcentage de rétrécissement de la taille de la tumeur depuis la baseline jusqu'au moment de la chirurgie de résection après le traitement par pembrolizumab +/- olaparib.
• Décrire l'efficacité du traitement pembrolizumab +/- olaparib avant chirurgie et de la radiothérapie adjuvante d'un an par pembrolizumab +/-, telle que mesurée par la survie globale (OS), la survie sans récidive (RFS), le délai de rechute (TTR), le taux de récidive locale (LRR) et la survie sans maladie (DFS) dans les sous-types de sarcomes sélectionnés (TLS +).
• Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du pembrolizumab +/-olaparib avant chirurgie.
• Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du pembrolizumab adjuvant d'un an, en association avec une radiothérapie (si indiquée).

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Diagnostic, confirmé histologiquement, de sarcome des tissus mous (STM) de haut grade (grade 2 ou 3 selon la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer) des extrémités, de rétropéritoine ou de la paroi du tronc appartenant aux 2 catégories suivantes : Sarcome pléomorphe indifférencié et liposarcome dédifférencié.
• STM résécable au moment de l’inclusion selon l’évaluation du chirurgien spécialiste.
• Absence de d’indication à une chimiothérapie préopératoire conformément aux recommandations de bonnes pratiques, et absence d’administration antérieur de traitement préopératoire.
• Absence de métastase à distance au scanner de dépistage (ou à toute autre technique d’imagerie appropriée équivalente).
• Absence d’antécédent de chimiothérapie ou de radiothérapie périopératoire pour les patients présentant une rechute locale après une première résection chirurgicale.
• Identification des structures lymphoïdes tertiaires (TLS) par un anatomopathologiste agrée spécialiste des STM sur un échantillon tumoral archivé.
• Maladie mesurable selon mRECIST 1.1.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 10.0 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, taux de prothrombine (TP ou INR) ≤ 1,5 x LSN.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 2,5 x LSN.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine de 51 à 80 mL/min (si dose initiale de 300 mg deux fois par jour) ou de 31 à 50 ml 45 mL/min (si dose initiale de 200 mg deux fois par jour).
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer dans les 72 heures précédant la randomisation.
• Patient disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Sarcome des tissus mou (STM) d’origine viscérale.
• STM non résécable ou résécable de façon marginale localement avancé selon l’évaluation du chirurgien spécialiste.
• Maladies métastatiques confirmés au scanner (TDM).
• Diagnostic d’immunodéficience ou traitement chronique par des corticostéroïdes systémiques (dosage supérieur à 10 mg par jour en équivalence prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppressif dans les 7 jours précédant la première dose de traitement expérimental.
• Antécédent connu de syndrome myélodysplasique ou d’une leucémie myéloïde aigue ou d’immunodéficience.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 2 années précédentes, à l’exception des thérapies de remplacement.
• Antécédent de pneumonie non infectieuse / pneumopathie interstitielle nécessitant des corticostéroïdes ou pneumonie / pneumopathie interstitielle en cours.
• Antécédent de chimiothérapie pré opérative.
• Antécédent de thérapie anticancéreuse systémique, y compris les agents sous investigation, dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Antécédent de radiothérapie dans les 2 semaines avant le début de l’étude ou de toxicités liées à la radiothérapie nécessitant un traitement par corticostéroïdes.
• Antécédent de traitement par des agents anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou par un agent ciblant un autre récepteur activateur ou co-inhibiteur des lymphotcytes T.
• Antécédent de traitement par olaparib ou autre inhibiteur de PARP.
• Antécédent de traitement par des agents immunostimulants systémiques dans les 4 semaines précédant l’initiation du traitement expérimental.
• Administration antérieure de facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 4 semaines précédant l’initiation du traitement expérimental.
• Traitement en cours par des inhibiteurs du cytochrome P450(CYP)3A4 puissants ou modérés ne pouvant pas être arrêté pendant la durée de l’étude.
• Traitement en cours par des inducteurs du cytochrome P450(CYP)3A4 puissants ou modérés ne pouvant pas être arrêté pendant la durée de l’étude.
• Antécédent de transplantation allogénique d’un organe ou d’un tissu, ou de cellules souches hématopoïétiques.
• Antécédent d’une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l’initiation du traitement expérimental.
• Antécédent d’allergie sévère, d’une réaction anaphylactique ou autres réactions d’hypersensibilité au pembrolizumab et/ou de l’olaparib ou à l’un de ses (leurs) excipients.
• Affection médicale sévère et non contrôlée.
• Vaccin vivant ou atténué administré dans les 4 semaines précédant l’initiation du traitement expérimental ou prévu au cours de l’étude.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Sérologie VIH positive.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 20 jours précédant l’initiation du traitement expérimental ou nécessité d’une intervention chirurgicale majeure au cours de l’étude.
• Incapacité d’avaler un médicament par voie orale ou trouble gastro-intestinal altérant l’absorption.
• Antécédent ou présence actuelle de toute affection, traitement, anomalie biologique ou autre circonstance susceptible de fausser les résultats de l’étude ou d’interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l’étude.
• Troubles psychiatriques connus ou troubles liés à l’usage de substances susceptibles d’interférer avec l’adhésion aux exigences de l’étude.
• Patient ayant prévu un don du sang au cours de l’étude ou dans les 90 jours suivant la dernière dose de traitement.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Femme ou homme ayant prévu d’avoir un enfant au cours de la durée de l’étude.