Etude MORNINGLYTE : étude de phase 3, randomisée, visant à comparer l’efficacité et l’innocuité du mosunetuzumab en association avec le lénalidomide par rapport à un anticorps monoclonal anti-CD20 (mAb) associé à une chimiothérapie chez des patients ayant un lymphome folliculaire FLIPI 2-5 jamais traité.

Résumé

Pour les patients atteints d’un lymphome folliculaire (LF), les approches de traitement de première intention consistent généralement à associer un anticorps monoclonal (mAb) anti-CD20 à une chimiothérapie à base d’alkylants, souvent suivie d’un traitement d’entretien à base d’anticorps monoclonaux anti-CD20 pendant deux années supplémentaires. Malgré des taux de réponse et des durées de rémission encourageants, la plupart des patients finissent par rechuter. Il est donc 
nécessaire de trouver de nouvelles thérapies pour augmenter l’activité anti-tumorale et prolonger la rémission chez les patients atteints de LF non traité auparavant. De plus, les protocoles à base de chimiothérapie engendrent des toxicités substantielles à court et à long terme, soulignant la nécessité de nouvelles thérapies avec un profil d’innocuité potentiellement amélioré. Le mosunetuzumab est un anticorps bispécifique recrutant des cellules T et ciblant les cellules B 
exprimant l’antigène CD20.
L'objectif de l'étude est d'évaluer l'efficacité et la sécurité du mosunetuzumab associé au lénalidomide comparativement à un anticorps monoclonal anti-CD20 associé à une chimiothérapie chez des sujets ayant un lymphome folliculaire FLIPI 2-5 non traité antérieurement.
L'étude comprendra une période de sélection (jusqu'à 6 semaines avant la randomisation, soit 42 jours), une période de traitement (30 mois, soit 125 semaines), une période de suivi de tolérance (90 jours, soit 3 mois) et une période de suivi de survie (jusqu'à 7 ans après la randomisation du dernier patient). Le recrutement durera environ 34 mois. La durée totale de l'étude sera donc d'environ 10 ans.
Une fois que le patient a donné son consentement écrit, il peut entrer dans la phase de sélection, d'une durée maximale de 6 semaines avant la randomisation et le début du traitement.
Lors de la période de traitement, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes :
- Groupe A : les patients recevront une cure de 3 semaines de mosunetuzumab, suivi de 11 cures de 4 semaines de mosunetuzumab et de lénalidomide (47 semaines, soit environ 11 mois) pendant la phase d'induction, puis jusqu'à 9 cures supplémentaires de 8 semaines pendant la phase de maintenance (72 semaines, soit environ 17 mois), pour une durée totale maximale de 125 semaines (30 mois). La phase de maintenance devra débuter 7 à 8 semaines après le début de la dernière cure d'induction (C12).
- Groupe B : les patients recevront, selon le groupe auquel ils seront assignés, 8 ou 6 cures de 3 ou 4 semaines d'anti-CD20 mAb associé à la chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine-prednisone) ou d'anti-CD20 mAb associé à la bendamustine, respectivement, pendant la phase d'induction (24 semaines, soit environ 5 mois), puis jusqu'à 12 cures supplémentaires de 8 semaines pendant la phase de maintenance (96 semaines, soit environ 22 mois), pour une durée totale maximale de 125 semaines (30 mois). La phase de maintenance débutera 6 à 7 semaines ou 7 à 8 semaines après le début de la dernière cure d'induction (C8 ou C6).
La période de traitement de chaque patient débutera dès la première consultation. Les patients recevront les traitements prévus par le protocole jusqu'à ce que :
- incapacité à obtenir une réponse à la fin de la phase d'induction (à l'évaluation M12 pour le groupe expérimental et à l'évaluation M6 pour les groupes témoins),
- rechute ou progression de la maladie,
- retrait du consentement,
- ou une toxicité inacceptable
Tous les patients seront suivis selon le même calendrier pour évaluer la survie sans progression et la survie globale. Le suivi sera effectué tous les 3 mois pendant les deux premières années, puis tous les 6 mois pendant les 3 années suivantes, et enfin annuellement jusqu'à la fin de l'étude.
L’étude prendra fin lorsque tous les patients auront été suivis pendant au moins 7 ans pour déterminer leur survie (ou en cas d’arrêt prématuré de l’étude).

Population cible

• Type de cancer : Lymphome folliculaire CD20+
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-006035
• EudraCT/ID-RCB : 2024-512195-35-00
• NCT : NCT06564844
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06564844, https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2024-512195-35-00

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de Phase III, randomisée, ouverte, internationale, multicentrique, évaluant l’efficacité et la tolérance du mosunetuzumab associé au lénalidomide versus un anticorps monoclonal anti-CD20 associé à une chimiothérapie chez des patients atteints d’un lymphome folliculaire FLIPI 2-5 non préalablement traité.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'un essai de phase 3, randomisé, international, multicentrique et interventionnel, conçu pour comparer l’efficacité et l’innocuité du mosunetuzumab en association avec le lénalidomide par rapport à un anticorps monoclonal anti-CD20 (mAb) plus chimiothérapie chez des patients ayant un lymphome folliculaire FLIPI 2-5 jamais traité.<p><br></p>L'étude comprend une période de sélection (jusqu'à 6 semaines avant la randomisation, soit 42 jours), une période de traitement (30 mois, soit 125 semaines), une période de suivi de tolérance (90 jours, soit 3 mois) et une période de suivi de survie (jusqu'à 7 ans après la randomisation du dernier patient). Le recrutement dure environ 34 mois. La durée totale de l'étude est donc d'environ 10 ans.<p><br></p>Une fois que le patient a donné son consentement écrit, il peut entrer dans la phase de sélection, d'une durée maximale de 6 semaines avant la randomisation et le début du traitement.<p><br></p>Lors de la période de traitement, les patients sont randomisés en 2 bras :<p><br></p>- Bras A : les patients reçoivent une cure de 3 semaines de mosunetuzumab, suivi de 11 cures de 4 semaines de mosunetuzumab et de lénalidomide (47 semaines, soit environ 11 mois) pendant la phase d'induction, puis jusqu'à 9 cures supplémentaires de 8 semaines pendant la phase de maintenance (72 semaines, soit environ 17 mois), pour une durée totale maximale de 125 semaines (30 mois). La phase de maintenance doit débuter 7 à 8 semaines après le début de la dernière cure d'induction (C12).<p><br></p>- Bras B : les patients reçoivent, selon le groupe auquel ils sont assignés, 8 ou 6 cures de 3 ou 4 semaines d'anti-CD20 mAb associé à la chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine-prednisone) ou d'anti-CD20 mAb associé à la bendamustine, respectivement, pendant la phase d'induction (24 semaines, soit environ 5 mois), puis jusqu'à 12 cures supplémentaires de 8 semaines pendant la phase de maintenance (96 semaines, soit environ 22 mois), pour une durée totale maximale de 125 semaines (30 mois). La phase de maintenance débute 6 à 7 semaines ou 7 à 8 semaines après le début de la dernière cure d'induction (C8 ou C6).<p><br></p>La période de traitement de chaque patient débute dès la première consultation. Les patients reçoivent les traitements prévus par le protocole jusqu'à ce que :<p><br></p>- incapacité à obtenir une réponse à la fin de la phase d'induction (à l'évaluation M12 pour le groupe expérimental et à l'évaluation M6 pour les groupes témoins),<p><br></p>- rechute ou progression de la maladie,<p><br></p>- retrait du consentement,<p><br></p>- ou une toxicité inacceptable<p><br></p>Tous les patients sont suivis selon le même calendrier pour évaluer la survie sans progression et la survie globale. Le suivi est effectué tous les 3 mois pendant les deux premières années, puis tous les 6 mois pendant les 3 années suivantes, et enfin annuellement jusqu'à la fin de l'étude.<p><br></p>L’étude prend fin lorsque tous les patients ont été suivis pendant au moins 7 ans pour déterminer leur survie (ou en cas d’arrêt prématuré de l’étude).

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'efficacité de l’association mosunetuzumab/lénalidomide par rapport aux anticorps monoclonaux anti-CD20 plus chimiothérapie.

Objectifs secondaires :

• Comparer l’efficacité entre les bras.
• Comparer l’innocuité entre les deux bras.
• Comparer la qualité de vie liée à la santé.

Critères d’inclusion :

• Patient atteint d’un lymphome folliculaire CD20+ histologiquement prouvé et non traité de grade 1, 2 ou 3a, évalué par les investigateurs selon la classification 2016 de l’OMS, ou d’un lymphome folliculaire classique selon la classification 2022 de l’OMS.
• FLIPI 2-5.
• Tous les stades d'Ann Arbor.
• Doit avoir besoin d’un traitement, comme l’atteste au moins l’un des critères suivants :
• - Maladie volumineuse définie comme : une masse/lésion ganglionnaire ou extraganglionnaire > 7 cm dans son plus grand diamètre ou, atteinte d'au moins 3 sites ganglionnaires ou extraganglionnaires.
• - Présence d’au moins l’un des symptômes B suivants : • Fièvre (> 38 °C) ou étiologie incertaine • Sueurs nocturnes • Perte de poids supérieure à 10 % dans les 6 mois précédents.
• - Splénomégalie symptomatique.
• - Lésion symptomatique : lésion douloureuse et/ou compressive.
• - L’une des cytopénies suivantes dues à un lymphome : • hémoglobine < 10 g/dL (6,25 mmol/L) • plaquettes <100 x 109 /L, ou • numération absolue des neutrophiles (NAN) < 1,5 x 109 /L
• - Épanchement séreux pleural ou péritonéal.
• - β2microglobuline > LSN ou LDH > LSN.
• Au moins une lésion ganglionnaire mesurable en deux dimensions, définie comme > 1,5 cm dans sa dimension la plus longue, ou au moins une lésion extraganglionnaire mesurable en deux dimensions, définie comme > 1,0 cm dans sa dimension la plus longue.
• Patients ayant compris et signé et daté volontairement un consentement éclairé avant l’une des procédures/évaluations spécifiques à l’étude.
• Age ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 2.
• Espérance de vie > 3 mois.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 8 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 3 x LSN.
• Fonction rénale : Clairance de la créatinine mesurée ou estimée ≥ 40 mL/min calculée selon une méthode institutionnelle standard (MDRD ou Cockcroft-Gault).
• FEVG dans la plage normale.
• Les patients doivent pouvoir recevoir une prophylaxie adaptée et/ou un traitement pour les évènements thromboemboliques.
• Doivent pouvoir adhérer au calendrier de visites de l’étude et aux autres exigences du protocole.
• Test SARS-CoV-2 négatif dans les 7 jours précédant la randomisation. Les tests antigéniques rapides sont également acceptés.
• Test VIH négatif avant la randomisation.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Patients couverts par le système de Sécurité sociale (France).
• Patients qui comprennent ou parlent l’une des langues officielles du pays, sauf si la réglementation locale autorise les traducteurs indépendants.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Lymphome folliculaire de grade 3b conformément à la classification de 2016 de l’OMS, ou lymphome folliculaire à grandes cellules B conformément à la classification de 2022 de l’OMS.
• Suspicion ou preuve clinique de lymphome transformé au moment du recrutement selon l’évaluation de l’investigateur.
• Radiothérapie localisée antérieure pour le LF.
• Antécédents antérieurs d’un autre lymphome.
• Épanchement pleural ou séreux symptomatique non contrôlé nécessitant un traitement urgent dans les 48 heures.
• Urétérohydronéphrose symptomatique non contrôlée résultant en une insuffisance rénale.
• Lésion épidurale lymphomateuse symptomatique.
• Utilisation d’un traitement médicamenteux anticancéreux standard ou expérimental dans les 42 jours précédant le début (Jour 1) du traitement à l’étude.
• Toute contre-indication à tout médicament contenu dans les bras contrôle de traitement de l'étude ou dans les médicaments auxiliaires.
• Médicaments immunosuppresseurs systémiques ou corticostéroïdes > 1 mg/kg/jour prednisone ou équivalent dans les 10 jours précédant la première dose de traitement à l’étude. Traitement par corticostéroïdes systémiques < 20 mg/jour de prednisone ou équivalent, corticostéroïdes par inhalation et minéralocorticoïdes pour la prise en charge de l’hypotension orthostatique sont autorisés.
• Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude, ou chez qui il est prévu qu’un tel vaccin vivant atténué sera requis pendant l’étude ou dans les 6 mois après la dernière dose du traitement à l’étude.
• Chirurgie importante dans les 28 jours précédant la signature du consentement éclairé.
• Séropositifs pour le VHB ou infection virale active par ce virus.
• Séropositivité connue, ou infection active du VHC.
• Hypersensibilité connue ou présumée aux produits biopharmaceutiques produits dans des cellules CHO ou à tout composant de la formulation de mosunetuzumab, anticorps monoclonaux anti-CD20, tocilizumab, lénalidomide, y compris le mannitol ; ou à l’un des excipients.
• Antécédents de transplantation d’un organe solide ou transplantation de cellules souches allogéniques.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement.
• Antécédents de maladie auto-immune.
• Les participants avec une infection active, telle qu’une infection active bactérienne, virale (à l’exception du SARS-CoV-2), fongique, mycobactérienne, parasitaire ou toute autre infection (à l’exception des infections fongiques du lit de l’ongle), une infection chronique active connue ou présumée au virus Epstein-Barr (VEB) sont exclus.
• Preuve de maladies graves, non contrôlées et concomitantes qui pourraient influer sur le respect du protocole ou l’interprétation des résultats.
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée.
• Antécédents connus ou présumés de lymphohistiocytose hémophagocytaire.
• Antécédents d’érythème polymorphe, d’éruption cutanée de grade ≥ 3 ou d’éruption vésiculeuse après un traitement antérieur par des dérivés immunomodulateurs.
• Antécédents de pneumopathie interstitielle (PI), de pneumopathie médicamenteuse et de pneumopathie auto-immune.
• Tumeurs malignes actives autres que celles traitées dans la présente recherche.
• Antécédents antérieurs de tumeurs malignes, sauf si le patient est guéri (sans maladie) depuis ≥ 3 ans.
• Présence ou antécédents de SNC ou atteinte méningée par un lymphome.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Toute condition médicale significative, y compris la présence d’une anomalie biologique ou d’une maladie psychiatrique qui expose le patient à un risque inacceptable s’il devait participer à l’étude, et susceptible d’interférer avec la participation à cette étude clinique ou qui perturbe la capacité d’interpréter les données de l’étude.
• Personne privée de ses libertés suite à une décision judiciaire ou administrative.
• Personne hospitalisée sans son consentement.
• Personne adulte sous protection légale.