Etude FIH-STX-241 : étude de phase 1/2, de première administration chez l’homme, visant à évaluer la sécurité et l’efficacité de STX-241, chez des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique et résistant aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR.

Résumé

Cet essai clinique porte sur un nouveau médicament appelé STX-241 chez les patients atteints d'un type de cancer du poumon appelé cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Ce cancer se caractérise souvent par la présence de mutations dans un gène appelé EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique), lesquelles sont responsables de la croissance des cellules cancéreuses. Il peut être traité par une classe de médicaments appelés inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR, tels que l'osimertinib. Cependant, il se peut que ces traitements deviennent inefficaces en raison de l’apparition d’une nouvelle mutation appelée C797X. A ce jour, aucun traitement autorisé n’est disponible dans le cancer du poumon présentant une mutation C797X. STX-241 est un nouveau type de médicament anticancéreux administré par voie orale qui cible à la fois les mutations primaires de l'EGFR et la mutation C797X. Lors de tests effectués sur des cellules et chez des souris atteintes de CBNPC, STX-241 s'est révélé prometteur pour stopper la croissance du cancer. Les chercheurs souhaitent à présent étudier dans quelle mesure STX-241 est efficace chez l’homme.
L'objectif de cet essai de phase 1/2 First-In-Human (FIH) est d'évaluer le profil de sécurité, de déterminer la dose recommandée de phase II (RP2D), d'explorer l'exposition pharmacocinétique et les propriétés pharmacodynamiques ainsi que d'évaluer l'efficacité de STX-241/PFL-241, un TKI EGFR de quatrième génération pénétrant le système nerveux central sélectif mutant, chez des patients ayant un CPNPC localement avancé ou métastatique qui a progressé pendant ou après un TKI EGFR de troisième génération tel que l'osimertinib en raison de mutations doublement acquises (secondaires) C797X.
Cette étude se déroule en 3 parties :
1- Partie 1 (scalade de dose) : les patients reçoivent le STX-241 selon un schéma d'escalade de dose afin de déterminer la dose maximale tolérée (DMT), ou la dose maximale administrée (DMA) si la DMT ne peut être atteinte. Les effets du médicament sur l’organisme et sur le cancer sont également observés tout au long de cette période.
Recrutement supplémentaire : consiste à inclure des patients supplémentaires dans l’étude, à des doses déjà testées et déterminées comme sûres lors de la phase d’escalade de dose. Il s’agit de patients également atteints d’un cancer du poumon n’ayant pas répondu aux traitements précédents, mais dont les cellules cancéreuses présentent certaines mutations génétiques ciblées par STX-241. Le Comité de surveillance des données en charge de la surveillance de l’essai, émet des recommandations quant aux doses sûres pouvant être utilisées pour ces patients supplémentaires. Davantage d’informations sur l’efficacité du médicament chez les patients présentant ces mutations génétiques spécifiques peuvent ainsi être recueillies.
2- Partie 2 (optimisation de la dose) : cette partie vise à déterminer la dose de STX-241 la plus adéquate parmi une plage de doses identifiée dans la Partie 1. L’évaluation des effets secondaires de STX-241 se poursuit et l’efficacité de STX-241 sur le cancer du poumon est étudiée. Les Parties 1 et 2 constituent la Phase I de l'étude.
3- Partie 3 (Phase d’extension ou Phase II) : cette partie vise à déterminer si la dose de STX-241 sélectionnée à la Partie 2 agit sur le cancer du poumon et à poursuivre l’évaluation des effets secondaires de cette dose.
Dans les Parties 2 et 3, les patients reçoivent tous une même dose définie de STX-241, et ce jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'effets secondaires nécessitant l'arrêt du traitement par STX-241. 
Les patients auront des visites de suivi, des analyses et des examens plus fréquents qu’en pratique standard. Cela implique des procédures supplémentaires, notamment des procédures invasives telles que des prises de sang ou des examens d’imagerie avec agent de contraste. Dans de rares cas, une biopsie tumorale est effectuée (en l'absence d’échantillon tumoral archivé ou en l’absence d’un échantillon tumoral archivé prélevé après la progression de la maladie avec le dernier traitement) pour confirmer la présence de la mutation C797X.

Population cible

• Type de cancer : Cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, avec mutation de EGFR de stade IIIB/C ou IV.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005885
• EudraCT/ID-RCB : 2023-510203-21-00
• NCT : NCT06567015
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06567015, https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2023-510203-21-00

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Essai de phase I/II, de première administration chez l’homme, en ouvert, visant à évaluer la sécurité et l’efficacité de STX-241 chez des participant(e)s atteint(e)s d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique et résistant aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR – Étude de première administration chez l’homme de STX-241.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1/2, de première administration chez l’homme, visant à évaluer la sécurité et l’efficacité de STX-241 chez des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique et résistant aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR. Cette étude se déroule en 3 parties : 1- Partie 1 (scalade de dose) : les patients reçoivent le STX-241 selon un schéma d'escalade de dose afin de déterminer la dose maximale tolérée (DMT), ou la dose maximale administrée (DMA) si la DMT ne peut être atteinte. Les effets du médicament sur l’organisme et sur le cancer sont également observés tout au long de cette période. Recrutement supplémentaire : consiste à inclure des patients supplémentaires dans l’étude, à des doses déjà testées et déterminées comme sûres lors de la phase d’escalade de dose. Il s’agit de patients également atteints d’un cancer du poumon n’ayant pas répondu aux traitements précédents, mais dont les cellules cancéreuses présentent certaines mutations génétiques ciblées par STX-241. Le Comité de surveillance des données en charge de la surveillance de l’essai, émet des recommandations quant aux doses sûres pouvant être utilisées pour ces patients supplémentaires. Davantage d’informations sur l’efficacité du médicament chez les patients présentant ces mutations génétiques spécifiques peuvent ainsi être recueillies. 2- Partie 2 (optimisation de la dose) : cette partie vise à déterminer la dose de STX-241 la plus adéquate parmi une plage de doses identifiée dans la Partie 1. L’évaluation des effets secondaires de STX-241 se poursuit et l’efficacité de STX-241 sur le cancer du poumon est étudiée. Les Parties 1 et 2 constituent la Phase I de l'étude. 3- Partie 3 (Phase d’extension ou Phase II) : cette partie vise à déterminer si la dose de STX-241 sélectionnée à la Partie 2 agit sur le cancer du poumon et à poursuivre l’évaluation des effets secondaires de cette dose. Dans les Parties 2 et 3, les patients reçoivent tous une même dose définie de STX-241, et ce jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'effets secondaires nécessitant l'arrêt du traitement par STX-241.  Les patients auront des visites de suivi, des analyses et des examens plus fréquents qu’en pratique standard. Cela implique des procédures supplémentaires, notamment des procédures invasives telles que des prises de sang ou des examens d’imagerie avec agent de contraste. Dans de rares cas, une biopsie tumorale est effectuée (en l'absence d’échantillon tumoral archivé ou en l’absence d’un échantillon tumoral archivé prélevé après la progression de la maladie avec le dernier traitement) pour confirmer la présence de la mutation C797X.

Objectif(s) principal(aux) : Partie 1 : Caractériser la sécurité et la tolérabilité de STX-241 et déterminer la plage de doses pour la Partie 2, la dose biologique optimale et la dose maximale tolérée de STX-241.

Objectifs secondaires :

• Évaluer l’efficacité de STX-241.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Confirmation histologique d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, mutant EGFR de stade IIIB/C ou IV non éligible à une chirurgie à visée curative ou à une chimioradiothérapie.
• Parties 1 et 2 : Progression de la maladie sous traitement à base d'EGFR TKI de 3e génération (monothérapie ou en association) reçu à n'importe quelle ligne de traitement antérieure.
• Profil de mutation tumorale : Partie 1et Partie 2 : Présence de mutations C797X et absence de mutations T790M documentées localement sur un échantillon prélevé après progression sous traitement par TKI EGFR de 3e génération.
• Partie 1 et Partie 2 : Au moins une lésion cible mesurable selon RECIST v1.1.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 3,0 x LSN.
• Fonction rénale : Débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 50 mL/min par l'équation CKD-EPI.
• Fonction cardiaque adéquate : Intervalle QT moyen corrigé de la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF) valeur ≤ 470 msec pour les femmes et ≤ 450 msec pour les hommes et aucun antécédent de syndrome du QT long ou de facteurs de risque de torsade de pointe ; Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ; Pression artérielle systolique < 150 mmHg et pression artérielle diastolique < 100 mmHg.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant la première dose de STX-241 (C1D1) pour les femmes en âge de procréer.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Pas de don d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de procréation assistée pendant l'essai et pendant une période de 182 jours après la dernière dose de STX-241.
• Pas de don de sperme à partir du jour 1 (première administration de STX-241) jusqu'à au moins 92 jours après la dernière dose de STX-241.

Critères de non inclusion :

• Candidat participant aux thérapies ciblées qui lui sont proposées telles qu'identifiées par des tests locaux effectués après la progression vers la dernière ligne de thérapie systémique.
• Participant atteint d’une maladie à progression rapide éligible pour recevoir une chimiothérapie à base de platine.
• Le participant est incapable d'ingérer ou de digérer les comprimés.
• Antécédents de tumeur maligne primitive autre que le CPNPC.
• Compression médullaire ou métastases du SNC associées à des symptômes neurologiques progressifs ou nécessitant une augmentation des doses de corticoïdes pour contrôler la maladie du SNC.
• Antécédents d'hypersensibilité aux ingrédients actifs ou inactifs du STX-241, ou à des médicaments ayant une structure chimique similaire ou de la même classe.
• Infection active, bactérienne, fongique ou virale.
• Test RT-PCR positif au SARs-CoV-2 ou aux variants du SARs-CoV2 ou suspecté d'être infecté par le SARs-CoV2 ou les variants du SARs-CoV2 avec confirmation en attente dans les 2 semaines suivant la première dose de STX-241.
• Altération de la fonction cardiovasculaire ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
• Maladie intercurrente non contrôlée.
• Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle (MPI), de MPI d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de MPI cliniquement active.
• Antécédents médicaux de syndrome de Stevens-Jonhson (SSJ) ou de nécrolyse épidermique toxique (NET) ou tout signe de SSJ/NET cliniquement actif.
• Femmes qui allaitent.
• Traitement anticancéreux antérieur :
• - TKI ciblant l'EGFR dans les 7 jours précédant la première dose de STX-241.
• - Tout autre traitement anticancéreux systémique dans les 28 jours ou 5 demi-vies précédant la première dose de STX-241, selon la période la plus courte, mais avec un minimum de 14 jours dans toutes les circonstances.
• - Radiothérapie sur un grand champ ou incluant un organe vital (y compris la radiothérapie du cerveau entier ou la radiochirurgie stéréotaxique du cerveau) dans les 14 jours précédant la première dose de STX-241.
• Vaccin vivant atténué reçu dans les 30 jours précédant la première dose de STX-241.
• Toute toxicité liée à un traitement antérieur avec un grade NCI-CTCAE ≥ 1 au moment de la première dose de STX-241 (C1D1).
• Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant la première dose de STX-241.
• Traitement avec un médicament interdit ou un remède à base de plantes connu pour être de puissants inducteurs du CYP1A2 ou du CYP3A4, de puissants inhibiteurs du CYP1A2 ou du CYP3A4, des substrats sensibles du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4, des substrats sensibles du MATE1 et de l'OATP1B1 et des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et des antagonistes H2, sauf arrêt avant la première administration de STX-241 dans le délai suivant :
• - Au moins 5 demi-vies plus 14 jours pour les inducteurs puissants du CYP.
• - Au moins 5 demi-vies pour les inhibiteurs du CYP, les substrats du CYP/transporteur, les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et les antagonistes H2.
• Participation à un essai clinique avec administration d'un médicament expérimental dans les 5 demi-vies plus 14 jours suivant le médicament expérimental, avant la première dose de STX-241.
• Toute condition pour laquelle, de l’avis de l’investigateur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du participant ou empêcherait, limiterait ou perturberait les évaluations spécifiées dans le protocole.
• Employé ou membre de la famille de l’enquêteur ou du personnel du site.