Etude ETNA : étude de phase 2, évaluant l'efficacité d'un traitement associant une immunothérapie par pebrolizumab et une chaimioétharepie par paclitaxel, chez des patients atteints de cancer du sein triple négatif

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer du sein triple négatif.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

UNICANCER

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Financement :

Gustave Roussy (IGR)

Collaborations :

  • Merck Sharp & Dohme (MSD)
  • SOLTI Breast Cancer Research Group
  • Vall d'Hebrón Institut d’Oncologia

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : 30/06/2024
Ouverture effective le : 27/12/2024
Fin d'inclusion prévue le : 01/12/2031
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 244
Tous pays: 354
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 30
Tous pays: 38

Résumé

Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est un groupe de tumeurs qui touche principalement les femmes jeunes, non ménopausées, et représente 10 à 20 % des cancers du sein. Au cours de la dernière décennie, l'incidence des cancers du sein triple négatifs diagnostiqués à un stade précoce a considérablement augmenté en raison de la généralisation du dépistage par mammographie. Le traitement des patientes atteintes d'un CSTN localisé repose principalement sur la chirurgie et une chimiothérapie (néo)adjuvante, avec ou sans radiothérapie. Cependant, l'intérêt de la chimiothérapie peut être controversé chez les patientes atteintes d'un CSTN de stade précoce, caractérisé par une petite taille tumorale, l'absence d'atteinte ganglionnaire et une infiltration lymphocytaire tumorale importante.


La chimiothérapie (néo)adjuvante dans le cancer du sein est associée à une détérioration persistante et durable de la qualité de vie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce, avec un impact négatif plus important chez les patientes non ménopausées au moment du diagnostic. Le cancer du sein triple négatif (CSTN), qui représente 10 à 20 % des cancers du sein, présente un pronostic plus défavorable que les autres sous-types. C’est pourquoi les recommandations internationales préconisent une chimiothérapie adjuvante pour les tumeurs CSTN de plus de 5 mm. Cependant, plusieurs études rétrospectives ont rapporté un excellent pronostic chez les patientes atteintes d’un CSTN de petite taille, sans atteinte ganglionnaire et avec un taux élevé d’infiltration tumorale (TIL), même sans chimiothérapie, avec une survie globale à 5 ans de 98 %. Les résultats de multiples études ont systématiquement démontré que les TIL constituent un biomarqueur pronostique et prédictif robuste dans les CSTN de stade précoce. Ils représentent désormais le premier marqueur pronostique biologique du CSTN inclus dans plusieurs recommandations internationales pour la prise en charge des cancers de stade précoce, telles que le consensus de Saint-Gall de 2019 et les recommandations de l’ESMO (Société européenne d’oncologie médicale) pour le cancer du sein de stade précoce.


En pratique clinique, les oncologues adoptent différentes approches chez les patientes atteintes d’un CSTN de stade I. Alors que certains ont réduit l'utilisation des anthracyclines, d'autres ont maintenu les options de chimiothérapie standard avec anthracyclines, taxanes et cyclophosphamide. Selon des données non publiées issues d'une analyse groupée de 2 211 patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC) et présentant une infiltration tumorale systémique (sTILs) n'ayant pas reçu de traitement systémique, réalisée à l'Institut Gustave Roussy, la survie sans métastases à distance (SSMD) à 5 ans est de 87 %, 91 % et 93 % pour les patientes de stade I et présentant une infiltration tumorale systémique (sTILs) ≥ 30 %, 50 % et 75 %, respectivement. Au vu de ces résultats probants issus d'observations historiques, il est raisonnable d'anticiper que le bénéfice absolu de la chimiothérapie serait modeste chez ces patientes, car leurs tumeurs présentent généralement un pronostic favorable, ce qui limite les bénéfices d'une chimiothérapie adjuvante.


ETNA est une étude de phase 2, multicentrique, basée sur des biomarqueurs, conçue pour caractériser l'évolution clinique des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (CSTN) de stade I et présentant un taux de lymphocytes infiltrant la tumeur (LIT) ≥ 30 %.


ETNA inclut des patientes atteintes d'un CSTN de stade I et présentant un taux de LIT ≥ 30 % réparties en deux cohortes :


La cohorte 1 comprendra les patientes âgées de plus de 40 ans présentant un taux de LIT compris entre 30 % et 50 %, et celles âgées de 40 ans ou moins présentant un taux de LIT compris entre 30 % et 75 %. Les patientes recevront 9 cycles de pembrolizumab adjuvant à la dose de 200 mg toutes les trois semaines pendant 9 cycles, et du paclitaxel à la dose de 80 mg/m² par semaine pendant 12 cycles.


La cohorte 2 comprendra les patients âgés de plus de 40 ans avec des sTILs ≥ 50 % et ceux âgés de 40 ans ou moins avec des sTILs ≥ 75 % qui subiront une surveillance standard (pas de traitements systémiques adjuvants).

Population cible

  • Type de cancer : Cancer du sein triple négatif.
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Coordinateur de l’essai

Barbara PISTILLI

114 Rue Édouard Vaillant,
94800 Villejuif,

01 42 11 42 11

http://www.igr.fr

Scientifique de l'essai

Barbara PISTILLI

114 Rue Édouard Vaillant,
94800 Villejuif,

01 42 11 42 11

http://www.igr.fr

Contact public de l'essai

Nourredine AIT RAHMOUNE

10 rue de Tolbiac,
75654 Paris,

01 71 93 67 04

http://www.unicancer.fr/

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Immunothérapie et chimiothérapie ou absence de traitement selon le niveau de cellules infiltrant la tumeur dans le cancer du sein triple négatif (c'est-à-dire sans récepteur hormonal ni récepteur protéique HER2) réséqué de stade précoce.

Résumé à destination des professionnels : Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est un groupe de tumeurs qui touche principalement les femmes jeunes, non ménopausées, et représente 10 à 20 % des cancers du sein. Au cours de la dernière décennie, l'incidence des cancers du sein triple négatifs diagnostiqués à un stade précoce a considérablement augmenté en raison de la généralisation du dépistage par mammographie. Le traitement des patientes atteintes d'un CSTN localisé repose principalement sur la chirurgie et une chimiothérapie (néo)adjuvante, avec ou sans radiothérapie. Cependant, l'intérêt de la chimiothérapie peut être controversé chez les patientes atteintes d'un CSTN de stade précoce, caractérisé par une petite taille tumorale, l'absence d'atteinte ganglionnaire et une infiltration lymphocytaire tumorale importante.<p><br></p>La chimiothérapie (néo)adjuvante dans le cancer du sein est associée à une détérioration persistante et durable de la qualité de vie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce, avec un impact négatif plus important chez les patientes non ménopausées au moment du diagnostic. Le cancer du sein triple négatif (CSTN), qui représente 10 à 20 % des cancers du sein, présente un pronostic plus défavorable que les autres sous-types. C’est pourquoi les recommandations internationales préconisent une chimiothérapie adjuvante pour les tumeurs CSTN de plus de 5 mm. Cependant, plusieurs études rétrospectives ont rapporté un excellent pronostic chez les patientes atteintes d’un CSTN de petite taille, sans atteinte ganglionnaire et avec un taux élevé d’infiltration tumorale (TIL), même sans chimiothérapie, avec une survie globale à 5 ans de 98 %. Les résultats de multiples études ont systématiquement démontré que les TIL constituent un biomarqueur pronostique et prédictif robuste dans les CSTN de stade précoce. Ils représentent désormais le premier marqueur pronostique biologique du CSTN inclus dans plusieurs recommandations internationales pour la prise en charge des cancers de stade précoce, telles que le consensus de Saint-Gall de 2019 et les recommandations de l’ESMO (Société européenne d’oncologie médicale) pour le cancer du sein de stade précoce.<p><br></p>En pratique clinique, les oncologues adoptent différentes approches chez les patientes atteintes d’un CSTN de stade I. Alors que certains ont réduit l'utilisation des anthracyclines, d'autres ont maintenu les options de chimiothérapie standard avec anthracyclines, taxanes et cyclophosphamide. Selon des données non publiées issues d'une analyse groupée de 2 211 patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC) et présentant une infiltration tumorale systémique (sTILs) n'ayant pas reçu de traitement systémique, réalisée à l'Institut Gustave Roussy, la survie sans métastases à distance (SSMD) à 5 ans est de 87 %, 91 % et 93 % pour les patientes de stade I et présentant une infiltration tumorale systémique (sTILs) ≥ 30 %, 50 % et 75 %, respectivement. Au vu de ces résultats probants issus d'observations historiques, il est raisonnable d'anticiper que le bénéfice absolu de la chimiothérapie serait modeste chez ces patientes, car leurs tumeurs présentent généralement un pronostic favorable, ce qui limite les bénéfices d'une chimiothérapie adjuvante.<p><br></p>ETNA est une étude de phase 2, multicentrique, basée sur des biomarqueurs, conçue pour caractériser l'évolution clinique des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (CSTN) de stade I et présentant un taux de lymphocytes infiltrant la tumeur (LIT) ≥ 30 %.<p><br></p>ETNA inclut des patientes atteintes d'un CSTN de stade I et présentant un taux de LIT ≥ 30 % réparties en deux cohortes :<p><br></p>La cohorte 1 comprendra les patientes âgées de plus de 40 ans présentant un taux de LIT compris entre 30 % et 50 %, et celles âgées de 40 ans ou moins présentant un taux de LIT compris entre 30 % et 75 %. Les patientes recevront 9 cycles de pembrolizumab adjuvant à la dose de 200 mg toutes les trois semaines pendant 9 cycles, et du paclitaxel à la dose de 80 mg/m² par semaine pendant 12 cycles.<p><br></p>La cohorte 2 comprendra les patients âgés de plus de 40 ans avec des sTILs ≥ 50 % et ceux âgés de 40 ans ou moins avec des sTILs ≥ 75 % qui subiront une surveillance standard (pas de traitements systémiques adjuvants).

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'efficacité des traitement en terme de survie sans maladie à distance (DDFS)

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Cancer du sein triple négatif (CSTN) pT1b/c N0M0, confirmé histologiquement et ayant fait l'objet d'une exérèse radicale, selon la classification TNM de l'AJCC (8e édition) : CSTN histologiquement documenté (statut HER2, ER et PgR négatif). La négativité HER2 est définie par une évaluation en laboratoire local utilisant l'hybridation in situ et l'immunohistochimie, conformément aux critères ASCO/CAP. La négativité ER/PgR est définie par une évaluation en laboratoire local (< 10 %) utilisant l'immunohistochimie. Les tumeurs primitives bilatérales et/ou multifocales sont acceptées ; la tumeur présentant le stade T le plus avancé sera prise en compte pour l'éligibilité. En cas de tumeur multifocale, une confirmation histologique de CSTN est requise pour chaque foyer.
  • Cancer du sein correctement excisé : les patientes doivent avoir subi une chirurgie conservatrice du sein ou une mastectomie (avec ou sans préservation du mamelon ou de la peau). Pour les patientes ayant subi une chirurgie conservatrice, les marges de la pièce de résection doivent être histologiquement exemptes de tumeur invasive et de carcinome canalaire in situ (CCIS), selon l’examen du pathologiste local. Les résections visant à s’assurer de l’absence d’encre sur les marges tumorales sont autorisées. Les patientes présentant des marges positives pour un carcinome lobulaire in situ (CLIS) sont éligibles sans résection supplémentaire. Pour les patientes ayant subi une mastectomie (avec ou sans préservation du mamelon ou de la peau), les marges doivent être exemptes de tumeur résiduelle macroscopique. Il est recommandé que les patientes présentent des marges microscopiques négatives, conformément au protocole de pathologie local.
  • Ont subi une biopsie du ganglion sentinelle (BGS) et/ou un curage axillaire (CA) pour l'évaluation du statut ganglionnaire pathologique. Le ou les curages ganglionnaires axillaires doivent permettre de prélever au moins six ganglions (y compris les ganglions axillaires réséqués lors de la BGS et ceux prélevés lors du curage axillaire).
  • Au moins 4 semaines mais pas plus de 12 semaines entre la chirurgie mammaire définitive (ou la dernière intervention chirurgicale à visée curative si une résection supplémentaire est nécessaire pour un cancer du sein) et le début du traitement pour la cohorte 1 et pas plus de 12 semaines pour la cohorte 2,
  • Évaluation centralisée du score TILs à partir d'échantillons tumoraux chirurgicaux fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE), à l'aide d'une lame numérique diagnostique colorée à l'hématoxyline-éosine (H&E), conformément aux recommandations les plus récentes du Groupe de travail international sur les TILs ; la cohorte 1 inclura les patients âgés de plus de 40 ans présentant un taux de sTILs compris entre 30 % et 50 %, et ceux âgés de 40 ans ou moins présentant un taux de sTILs compris entre 30 % et 75 % ; la cohorte 2 inclura les patients âgés de plus de 40 ans présentant un taux de sTILs supérieur ou égal à 50 %, et ceux âgés de 40 ans ou moins présentant un taux de sTILs supérieur ou égal à 75 %.
  • Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude pour la cohorte 1 et dans les 7 jours suivant leur inclusion pour la cohorte 2.
  • Les femmes en âge de procréer doivent s'engager à utiliser la ou les méthodes de contraception spécifiées dans le protocole pendant 3 ans après leur inclusion dans l'étude. Les hommes ayant des rapports hétérosexuels doivent s'engager à utiliser la ou les méthodes de contraception spécifiées dans le protocole pendant les traitements de l'essai et pendant au moins 6 mois après la dernière administration de ces traitements.
  • Patients affiliés au système de sécurité sociale (ou équivalent) – France uniquement.
  • Le patient est disposé et apte à se conformer au protocole pendant toute la durée de l’essai, y compris le traitement, les visites programmées et les examens de suivi.
  • Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, évaluée par échocardiographie ou scintigraphie cardiaque.
  • Fonction hématologique : Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/µL, plaquettes ≥ 100 000/µL, hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • Fonction rénale : Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min chez les sujets présentant une créatininémie > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) de l’établissement
  • Fonction hépatique : Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN ou bilirubine directe ≤ LSN chez les sujets présentant une bilirubinémie totale > 1,5 fois la LSN, aspartate aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 fois la LSN, albumine ≥ 3,0 g/dL
  • Lactate déshydrogénase (LDH) < 2,5 fois la LSN
  • Rapport international normalisé/temps de céphaline activée (INR/TCA) ≤ 1,5 x LSN (sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, à condition que le temps de prothrombine (TP) ou le TCA soit dans l'intervalle thérapeutique prévu par les anticoagulants)
  • TSH, T4 libre (FT4) et T3 libre (FT3) dans les valeurs normales
  • Cortisol à 8 h dans les valeurs normales
  • Lipase et amylase < 3 LSN
  • Glycémie à jeun ≤ 120 mg/dl ou 6,7 mmol/L
  • Troponine dans les valeurs normales
  • Le sujet doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole.

Carte des établissements