Etude ATOMYELO : étude de phase 1, visant à évaluer la tolérance et l’efficacité de l’arsenic oral (ATO), chez des patients atteaint de syndromes myélodysplasiques de faible risque en échec aux traitements par des agents stimulants l’erythropoïèse et au luspatercept (ou non éligibles à ce dernier).

Résumé

De nombreuses études in vitro effectuées dans une grande variété de cancers ont mis en évidence que l’activité pro apoptotique de l’arsenic (ATO) n’était pas dépendante de son interaction avec la protéine de fusion PML-RARA. A partir de ces résultats, l’ATO pourrait donc avoir un effet chez les patients avec d’autres hémopathies que la leucémie aigue promyélocytaire, et donc son activité a été étudiée dans les syndromes myélodysplasiques (SMD) et le myélome multiple. D’autres activités biologiques ont été attribuées à l’ATO, comme l’inhibition de l’angiogénèse et la suppression de la prolifération cellulaire, qui pourrait être bénéfique chez les patients avec un SMD.
L'objectif de l'étude est d'évaluer la tolérance et l’efficacité de l’arsenic oral (ATO) dans les syndromes myélodysplasiques de faible risque en échec aux traitement par des agents stimulants l’érythropoïèse et au luspatercept (ou non éligibles à ce dernier).
Cette étude se déroulera en 2 étapes.
Dans l'étape 1, les patients recevront l'arsenic oral (ATO), 5 jours par semaine, pendant 21 jours, répété lors de cures de 28 jours. La dose d'arsenic administrée sera régulièrement augmentée par groupe de patients différents afin de déterminer la dose la mieux tolérée. Trois doses d'ATO seront testées.
Dans l'étape 2, les patient recevront le traitement à la dose sélectionnée.
La tolérance sera évaluée après une cure de traitement. 
La réponse sera évaluée après 3 cures de traitement. Les répondeurs pourront poursuivre le traitement à l’étude jusqu'à progression ou toxicité limitante. En l'absence de réponse, les patients arrêteront le traitement et entrent dans la phase de suivi de l’étude.
Les patients recevront 12 cures de traitement sauf si une progression ou une transformation de la maladie survenait, en cas de toxicité inacceptable et/ou si le traitement a été interrompu à la discrétion de l'investigateur ou du patient. Les patients qui répondront au traitement après 12 cures peuvent continuer à recevoir le traitement jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité limitante afin d'évaluer l’innocuité et l'efficacité à long terme.

Population cible

• Type de cancer : Syndrome myélodysplasique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-006027
• EudraCT/ID-RCB : 2024-515311-22-00
• NCT : NCT06670222
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/search?viewType=Table&term=2024-515311-22-00, https://clinicaltrials.gov/study/NCT06670222

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase I d'escalade de dose et d'expansion évaluant la tolérance et l’efficacité de l’Arsenic oral (ATO) dans les Syndromes myélodysplasiques de faible risque en échec aux Agents Stimulants l’Erythropoïèse et au Luspatercept (ou non éligibles à ce dernier).

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude prospective de phase 1, non randomisé et multicentrique. Cette étude se divise en plusieurs cohortes. 1- Cohorte d'escalade de dose : les patients reçoivent de l’arsenic ora (ATO) PO, selon un schéma d'escalade de dose, 5 jours par semaine, pendant 21 jours, lors de cure de 28 jours. Trois doses d'ATO sont testées. 2- Cohorte d'expansion : les patient reçoivent le traitement à la dose recommandée déterminée dans la cohorte 1. La tolérance est évaluée après une cure de traitement.  La réponse au traitement est évaluée après 3 cures de traitement. Les répondeurs peuvent poursuivre le traitement à l’étude jusqu'à progression ou toxicité limitante. En l'absence de réponse, les patients arrêtent le traitement et entrent dans la phase de suivi de l’étude. Les patients reçoivent 12 cures de traitement sauf si une progression ou une transformation de la maladie survenait, en cas de toxicité inacceptable et/ou si le traitement a été interrompu à la discrétion de l'investigateur ou du patient. Les patients qui répondent au traitement après 12 cures peuvent continuer à recevoir le traitement jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité limitante afin d'évaluer l’innocuité et l'efficacité à long terme.

Objectif(s) principal(aux) : Partie I (Etude de Phase I) : Déterminer la dose limitante de toxicité de l’ATO oral.

Objectifs secondaires :

• Déterminer la tolérance et le profil de toxicité mesurés selon les CTCAE.
• Evaluer la pharmacocinétique.
• Déterminer le taux de réponse.
• Déterminer la durée de la réponse jusqu’à la progression et la perte de l’indépendance transfusionnelle chez les patients répondeurs.
• Déterminer le taux et le délai de transformation en SMD de haut risque ou LAM.
• Déterminer la survie sans progression.
• Déterminer la survie globale.
• Identifier les facteurs associés à la survie et à la réponse, incluant l’IPSS-R, le caryotype et les mutations somatiques.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Syndrome myélodysplasique selon la classification OMS 2022.
• Patient avec un SMD de faible risque selon la classification IPSS-R :
• - non sidéroblastique en échec d’ASE ou en rechute après ASE sans progression de la maladie ou inéligible aux ASE.
• - sidéroblastique en échec d’ASE ou en rechute après ASE et en échec ou en rechute après Luspatercept
• - Del (5q) en échec d’ASE ou en rechute après ASE et en échec ou en rechute après Lenalidomide
• Dépendance transfusionnelle.
• Patient non éligible à un autre essai clinique.
• Fonction hépatique : bilirubine totale < 1,5 x LSN et transaminases < 1,5 x LSN.
• Fonction rénale : créatinine < 1,5 x LSN et clairance de la créatinine ≥ 40mL/min (selon formule MDRD).
• Patient non réfractaire aux transfusions de plaquettes.
• Le patient doit comprendre et signer volontairement le consentement éclairé.
• Le patient doit être capable de respecter le calendrier des visites protocolaires prévues dans le cadre de l’étude et suivre les exigences du protocole.
• Statut de performance ECOG ≤ 2 au moment du screening.
• Les patients diabétiques doivent être équilibrés avant l’inclusion avec un taux d’HbA1C ≤ 7.5%.
• Avoir eu 2 tests de grossesse négatifs avant le début du traitement protocolaire pour le femme en âge de procréer.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Infection sévère ou toute autre affection sévère non contrôlée.
• Hypertension non contrôlée.
• Maladie cardiaque significative – Classe NYHA III ou IV ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
• QTcF > 460ms.
• Utilisation d’agents en cours d’investigation dans les 30 jours ou de tout agent anticancéreux dans les 2 semaines précédant l’inclusion, à l’exception de l’hydroxyurée.
• Utilisation d’EPO dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Cancer actif ou diagnostic de cancer au cours de l’année précédant l’entrée dans l’essai, exceptés les carcinomes basocellulaires et les carcinomes in situ du col de l’utérus ou du sein.
• atient déjà inclus dans un essai thérapeutique avec une molécule expérimentale.
• Infection connue par le VIH ou VHB ou VHC active.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Toute affection médicale ou psychiatrique ne permettant pas au patient de comprendre ou de signer le consentement éclairé.
• Patient éligible à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
• Patients présentant une hypoxie nécessitant une assistance en oxygène.
• Patient présentant un risque excessif d'encéphalopathie (c'est-à-dire une carence en vitamine B1).
• Patient recevant un traitement connu pour allonger l'intervalle QT.
• Patient présentant une hypersensibilité connue à l'arsenic ou à l'un des excipients.
• Personnes non affiliées à un régime de sécurité sociale ou équivalent.
• Personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative.
• Personnes faisant l'objet d'une mesure de protection légale (tutelle, curatelle, sauvegarde de justice).