Etude APAL2020K : étude de phase 1 évaluant la tolérance le ziftoménib (inhibiteur de la ménine) en association avec une chimiothérapie, chez des enfants atteints de leucémie aiguë en rechute ou réfractaire avec réarrangement KMT2A ou NUP98 ou mutation NPM1.

Résumé

Il s'agit d'une étude de phase 1, non randomisée et multicentrique.
L'objectif principal de l'étude est de déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) du ziftomenib en association avec une chimiothérapie (FLA) chez des enfants atteints de leucémie aiguë en rechute ou réfractaire avec réarrangement *KMT2A* (KMT2A-r), réarrangement *NUP98* (NUP98-r) ou mutation *NPM1* (NPM1-m), sur la base de la sécurité d'emploi et de la pharmacocinétique (PK).
Au cours du cycle 1 (49 jours), les participants recevront des doses croissantes de ziftomenib une fois par jour (QD) du jour 8 au jour 49. Ils recevront également une chimiothérapie FLA composée de fludarabine à la dose de 30 mg/m² (1 mg/kg/dose chez les nourrissons de moins d'un an ou pesant ≤10 kg) et de cytarabine à la dose de 2000 mg/m² (67 mg/kg/dose chez les nourrissons de moins d'un an ou pesant ≤10 kg), une fois par jour du jour 1 au jour 5.
Les participants présentant un taux de blastes inférieur à 5 % poursuivront le traitement par ziftomenib en monothérapie jusqu'au jour 49. Les participants présentant une réponse mais un taux de blastes supérieur à 5 % passeront au cycle 2. Au cours du cycle 2 (28 jours), les participants recevront des doses croissantes de ziftomenib une fois par jour du jour 1 au jour 28, en association avec une chimiothérapie FLA du jour 1 au jour 5.
Les participants répondant au traitement mais subissant un délai avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pourront recevoir jusqu'à 10 cycles supplémentaires (de 28 jours) de ziftomenib en monothérapie.
Les participants pourront également recevoir un traitement prophylactique par voie intrathécale, si nécessaire, au cours de tous les cycles.

Population cible

• Type de cancer : Leucémie aiguë en rechute ou réfractaire, avec réarrangement KMT2A ou de NUP98, ou une mutation NPM1.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Inférieur ou égal à 21 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005817
• EudraCT/ID-RCB : 2023-505262-28-00
• NCT : NCT06376162
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06376162, https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2023-505262-28-00

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 1 Trial of Menin-inhibitor Ziftomenib in Combination With Chemotherapy for Children With Relapsed/Refractory KMT2A-r/NUP98-r/NPM1-m Acute Leukemia

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1, non randomisée et multicentrique. L'objectif principal de l'étude est de déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) du ziftomenib en association avec une chimiothérapie (FLA) chez des enfants atteints de leucémie aiguë en rechute ou réfractaire avec réarrangement *KMT2A* (KMT2A-r), réarrangement *NUP98* (NUP98-r) ou mutation *NPM1* (NPM1-m), sur la base de la sécurité d'emploi et de la pharmacocinétique (PK). Au cours du cycle 1 (49 jours), les participants recevront des doses croissantes de ziftomenib une fois par jour (QD) du jour 8 au jour 49. Ils recevront également une chimiothérapie FLA composée de fludarabine à la dose de 30 mg/m² (1 mg/kg/dose chez les nourrissons de moins d'un an ou pesant ≤10 kg) et de cytarabine à la dose de 2000 mg/m² (67 mg/kg/dose chez les nourrissons de moins d'un an ou pesant ≤10 kg), une fois par jour du jour 1 au jour 5. Les participants présentant un taux de blastes inférieur à 5 % poursuivront le traitement par ziftomenib en monothérapie jusqu'au jour 49. Les participants présentant une réponse mais un taux de blastes supérieur à 5 % passeront au cycle 2. Au cours du cycle 2 (28 jours), les participants recevront des doses croissantes de ziftomenib une fois par jour du jour 1 au jour 28, en association avec une chimiothérapie FLA du jour 1 au jour 5. Les participants répondant au traitement mais subissant un délai avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pourront recevoir jusqu'à 10 cycles supplémentaires (de 28 jours) de ziftomenib en monothérapie. Les participants pourront également recevoir un traitement prophylactique par voie intrathécale, si nécessaire, au cours de tous les cycles.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la dose recommandée pour la phase II (DRP2) de ziftoménib en association avec une chimiothérapie (FLA) chez des enfants atteints d’une leucémie aiguë avec réarrangement de KMT2A, réarrangement de NUP98 ou mutation de NPM1 en rechute ou réfractaire d’après la sécurité d’emploi et la pharmacocinétique (PK).

Critères d’inclusion :

• Âge : 0 à 21 ans (et poids corporel d'au moins 5 kg), avec au moins 80 % des participants âgés de moins de 18 ans.
• Leucémie aiguë avec altération *KMT2A-r*, *NPM1-m* ou *NUP98-r*, en première rechute (ou ultérieure) ou réfractaire au traitement de (ré-)induction standard (y compris la greffe de cellules souches hématopoïétiques). Veuillez noter que l'altération génétique doit être confirmée par le laboratoire central ; à défaut, le participant devra interrompre le traitement prévu par le protocole.
• Un seul prélèvement de moelle osseuse montrant ≥ 5 % de blastes leucémiques par cytométrie en flux, hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou autre méthode moléculaire.
• Un seul prélèvement de moelle osseuse avec au moins deux tests montrant ≥ 1 % de blastes leucémiques ; exemples de tests (confirmés par le laboratoire central) : cytométrie en flux montrant ≥ 1 % de cellules leucémiques par cytométrie en flux multiparamétrique (MFC), confirmée par le laboratoire central.
• Anomalie caryotypique confirmée par une relecture centralisée de la cytogénétique.
• Anomalie FISH identique à celle présente au diagnostic (doit être supérieure au seuil de sensibilité de la sonde FISH spécifique ; relecture centralisée de la cytogénétique requise).
• Mise en évidence, par réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou séquençage de nouvelle génération (NGS), d'une lésion leucémogène validée (par ex. fusion, mutation) dans un laboratoire certifié CLIA (*Clinical Laboratory Improvement Amendments*), correspondant au diagnostic initial et quantifiable à ≥ 1 % (confirmé par le laboratoire central).
• Les participants présentant une rechute combinée extramédullaire et médullaire (définie comme ci-dessus) sont éligibles.
• Les participants présentant une maladie extramédullaire (EMD) isolée ne sont pas éligibles. La rechute EMD est définie comme une maladie extramédullaire prouvée par biopsie, sans atteinte médullaire, survenant après une réponse complète (RC) documentée suite au traitement initial. Les participants présentant une rechute isolée au niveau du système nerveux central (SNC) ne sont pas éligibles. Les participants présentant une rechute combinée médullaire/extramédullaire, y compris une atteinte du SNC, sont éligibles.
• Les participants présentant une atteinte SNC3 asymptomatique sont éligibles s'ils ne présentent pas de rechute extramédullaire isolée de type SNC3.
• Pour les participants ne pouvant subir d'évaluation de la moelle osseuse, un nombre absolu de blastes dans le sang périphérique ≥ 1 000 cellules/microlitre suffit pour diagnostiquer une maladie en rechute ou réfractaire et permettre la confirmation des altérations génétiques requises pour le traitement du protocole.
• Maladie réfractaire/échec de l'induction : Leucémie aiguë myéloïde (LAM) : La moelle osseuse contient ≥ 1 % de blastes leucémiques par cytométrie de flux (CF) à la fin de 2 cycles de traitement d'induction ; Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)/leucémie aiguë à phénotype mixte (LAMPM)/leucémie aiguë indifférenciée (LAI) : La moelle osseuse contient ≥ 1 % de blastes leucémiques par CF à la fin de l'induction et de la consolidation, ou maladie résiduelle minimale (MRD) persistante avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) (définie comme > 0,01 %).
• Chez les patients pour lesquels l'examen de la moelle osseuse est impossible, un taux absolu de blastes dans le sang périphérique ≥ 1 000 cellules/µL est suffisant pour diagnostiquer une maladie en rechute ou réfractaire.
• Maladie réfractaire moléculaire dans la LLA du nourrisson, définie par une maladie résiduelle minime (MRM) > 0,05 % après le traitement d'induction initiale et de consolidation, mesurée par cytométrie en flux multiparamétrique (MFC) ou par PCR.
• État fonctionnel : Les participants doivent présenter un état fonctionnel correspondant à un score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2 (score Lansky ou Karnofsky ≥ 50 %). Le score ECOG doit être utilisé pour les participants adultes (≥ 18 à 21 ans), le score Karnofsky pour les participants âgés de 16 à 18 ans, et le score Lansky pour les participants de moins de 16 ans. Les participants incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui se déplacent en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score d'état fonctionnel.
• Fonction rénale définie comme suit : clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 60 ml/min (mesurée par scintigraphie pour évaluer le débit de filtration glomérulaire [DFG] ou calculée selon la formule de Schwartz et normalisée pour une surface corporelle de 1,73 m²).
• Fonction hépatique définie comme suit : bilirubine directe < 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et alanine aminotransférase (ALT) [ou transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT)] ≤ 5 fois la LSN. Si l'anomalie hépatique est due à un infiltrat leucémique identifiable par imagerie, le participant restera éligible.
• Fonction cardiaque définie comme suit : fonction ventriculaire gauche avant traitement évaluée par échocardiographie : fraction de raccourcissement (FR) ≥ 25 % ou fraction d'éjection (FE) ≥ 40 %, et absence de signes d'insuffisance cardiaque congestive dans les 4 semaines précédant le début du dépistage.
• Traitement antérieur : les participants doivent s'être rétablis des effets toxiques aigus de tout traitement anticancéreux antérieur (à l'exclusion des toxicités de grade 2 ne présentant pas de risque pour la sécurité ou des toxicités cliniquement significatives jugées irréversibles par l'investigateur) et doivent respecter le délai minimal suivant depuis le traitement anticancéreux antérieur avant l'inclusion.
• Les participantes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse urinaire ou sérique négatif confirmé avant leur inclusion.
• Les participantes ayant un nourrisson doivent s'engager à ne pas allaiter leur enfant pendant la durée de l'étude.
• Consentement éclairé : Un consentement éclairé écrit, daté et signé, ainsi qu'un assentiment pédiatrique (le cas échéant), conformément à la législation et à la réglementation locales, doivent être recueillis avant le début de toute procédure de l'étude.