Etude ADELA : étude de phase 3 randomisée, comparant un traitement associant l'évérolimus à l'élacestrant par rapport à l'élacestrant associé à un placebo, chez des patients ayant un cancer du seinER+/HER2-, avec mutation de ESR1, en progression sous traitement endocrinien et inhibiteurs de CDK4/6.

Résumé

Le cancer du sein avancé (CSA) est défini comme un cancer du sein (CS) présentant des signes de maladie locorégionale récurrente ou métastatique et est généralement considéré comme incurable. Le sous-type le plus courant de cancer du sein avancé est le cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs (ER+) et négatifs pour le facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2-). Les mutations ESR1 sont un facteur connu de résistance à l'endocrinothérapie standard et ont été difficiles à traiter jusqu'à présent. L'élacestrant, un composé qui agit en tant que dégradeur sélectif des récepteurs d'œstrogènes, et par évérolimus (ou un placebo apparié à l'évérolimus), un inhibiteur de la kinase indiqué dans le traitement des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé positif pour le récepteur hormonal et négatif HER2. L'objectif principal de l'étude est d'analyser l'efficacité (découvrir dans quelle mesure un traitement est efficace) du traitement par élacestrant en association avec l'évérolimus chez des patients atteints d'un CSA ER-positif/HER2-négatif, avec mutation ESR1, progressant sous thérapie endocrinienne et inhibiteur CDK4/6. 
Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes :
Dans le groupe 1, les patients reçoivent de l’élacestrant et de l’évérolimus une fois par jour.
Dans le groupe 2, les patients reçoivent de l'élacestrant une fois par jour associé à un placebo.
Les patients recevront le traitement à l’étude par cycles de 28 jours jusqu’à la progression documentée de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable ou l’arrêt du traitement à l’étude pour toute autre raison, selon la première éventualité.
Les patients qui interrompront le traitement de l'étude bénéficieront d'un suivi post-traitement au cours duquel les données sur la survie et le nouveau traitement anticancéreux seront recueillies tous les 3 mois (± 14 jours) à compter de la dernière dose d'IMP jusqu'à la fin de l'étude (FSE), définie comme 12 mois après la randomisation du dernier patient, sauf arrêt prématuré de l'essai. Pour les patients qui interrompront le traitement de l'étude pour des raisons autres que la progression de la maladie, des évaluations tumorales seront réalisées selon la fréquence de l'étude jusqu'au début d'un nouveau traitement anticancéreux, au décès ou à la progression de la maladie.

Population cible

• Type de cancer : Cancer du seinER+/HER2-, avec mutation de ESR1.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005823
• EudraCT/ID-RCB : 2024-512926-27-00
• NCT : NCT06382948
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06382948

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Oui
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Randomized Phase 3, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Elacestrant Plus Everolimus Versus Elacestrant in Patients With ER+/HER2-, ESR1mut Advanced Breast Cancer Progressing to Endocrine Therapy and CDK4/6 Inhibitors

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 3, randomisée, et multicentrique. cette étude vise à comparer l'élacestrant associé à l'évérolimus par raport à l'élacestrant, chez des patients ayant un cancer du seinER+/HER2-, avec mutation de ESR1, en progression sous traitement endocrinien et inhibiteurs de CDK4/6. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent de l’élacestrant et de l’évérolimus PO une fois par jour. - Bras B : les patients reçoivent de l'élacestrant PO une fois par jour associé à un placebo. Les patients reçoivent le traitement à l’étude par cycles de 28 jours jusqu’à la progression documentée de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable ou l’arrêt du traitement à l’étude pour toute autre raison, selon la première éventualité. Les patients qui interrompent le traitement de l'étude bénéficieront d'un suivi post-traitement au cours duquel les données sur la survie et le nouveau traitement anticancéreux sont recueillies tous les 3 mois (± 14 jours) à compter de la dernière dose d'IMP jusqu'à la fin de l'étude (FSE), définie comme 12 mois après la randomisation du dernier patient, sauf arrêt prématuré de l'essai. Pour les patients qui interrompent le traitement de l'étude pour des raisons autres que la progression de la maladie, des évaluations tumorales seront réalisées selon la fréquence de l'étude jusqu'au début d'un nouveau traitement anticancéreux, au décès ou à la progression de la maladie.

Objectif(s) principal(aux) : Démontrer que l'élacestrant en association avec l'évérolimus est supérieur à l'élacestrant en association avec un placebo pour prolonger la survie sans progression (SSP) sur la base d'un Comité d'examen d'imagerie en aveugle (CEIA).

Objectifs secondaires :

• Comparer la survie globale entre les groupes de traitement chez tous les patients.
• Comparer la survie sans progression évaluée par l'investigateur selon une évaluation locale entre les groupes de traitement chez tous les patients.
• Comparer le taux de réponse objectif entre les groupes de traitement chez tous les patients.
• Comparer le taux de bénéfice clinique entre les groupes de traitement chez tous les patients.
• Comparer le délai de réponse objectif entre les groupes de traitement chez tous les patients.
• Comparer la durée de réponse entre les groupes de traitement chez tous les patients.
• Comparer le meilleur pourcentage de changement du fardeau tumoral entre les groupes de traitement chez tous les patients.
• Décrire les changements dans les évaluations de la qualité de vie liée à la santé depuis la valeur initiale.
• Comparer le profil de sécurité entre les groupes de traitement chez tous les patients.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Les femmes préménopausées ou périménopausées qui ne répondent pas aux critères du statut postménopausique et les hommes doivent recevoir simultanément un analogue de la LHRH pendant au moins 28 jours avant la randomisation de l'étude et prévoient de poursuivre le traitement par agoniste de la LHRH pendant l'étude.
• Diagnostic histologique ou cytologique d'adénocarcinome du sein avec preuve d'une maladie localement récurrente ou métastatique non résécable confirmée par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique qui ne se prête pas à une résection à visée curative.
• Documentation de la tumeur ER[+] et HER2[-] selon les directives les plus récentes de l'American Society of Clinical Oncology /College of American Pathologists selon l'évaluation locale.
• Les patients présentant un statut mutationnel ESR1 seront déterminés avant la randomisation des patients à l'aide du test Guardant360 CDx.
• Preuve radiologique ou objective de progression de la maladie après au moins six mois de traitement antérieur par inhibiteur de CDK4/6 associé à une hormonothérapie pour maladie avancée.
• Les patients doivent avoir reçu au moins une et au plus deux lignes d'hormonothérapie pour le cancer du sein.
• Aucun élacestrant antérieur ou autre SERD expérimental, chimère ciblant la protéolyse, antagoniste complet des récepteurs aux œstrogènes ou nouveau SERM et/ou inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR, y compris l'évérolimus, pour les maladies avancées ne sont autorisés.
• Aucune chimiothérapie préalable pour une maladie avancée n’est autorisée.
• Preuve d'une maladie mesurable selon RECIST v.1.1, ou d'une maladie non mesurable, mais évaluable, y compris une maladie osseuse uniquement avec au moins une lésion osseuse lytique ou mixte lytique-blastique.
• Volonté et capacité à fournir le tissu tumoral ou le bloc tumoral le plus récent, fixé au formol et inclus en paraffine.
• Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL ou 7,75 mmol/L et triglycérides à jeun ≤ 2,5 x LSN.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale < 1,5 x LSN, phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN et transaminases ≤ 1,5 x LSN.
• Fonction rénale : Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine estimée ≥ 50 mL/min telle que calculée par l'équation de Cockcroft-Gault.
• Coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN.
• Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux antérieur à un grade ≤ 1 tel que déterminé par les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v.5.0 du National Cancer Institute (NCI).
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer 28 jours avant le traitement et jusqu'à 120 jours après la dernière dose de traitement à l'étude.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer dans les 7 jours précédant la randomisation.
• Les patientes doivent s'abstenir de tout don d'ovules et d'allaitement pendant cette même période.
• Les participants de sexe masculin ne doivent ni donner ni conserver leur sperme pendant cette même période
• Statut de performance ECOG ≥ 1.
• Espérance de vie minimale ≥ 12 semaines au moment du dépistage.
• Patient disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Contre-indication formelle à l'hormonothérapie définie comme une crise viscérale et/ou une maladie viscérale à progression rapide ou symptomatique.
• Participation actuelle à un autre essai clinique thérapeutique.
• Traitement avec une thérapie anticancéreuse approuvée ou expérimentale dans les 14 jours précédant la randomisation, à l’exception du fulvestrant qui doit être administré au moins 28 jours avant la randomisation.
• Métastases du système nerveux central (SNC) actives, non contrôlées ou symptomatiques, et/ou atteinte leptoméningée, telles qu'indiquées par des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive.
• Utérus intact avec antécédents de néoplasie intraépithéliale de l'endomètre.
• Cancer concomitant ou survenu dans les trois ans précédant la randomisation, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome cutané non mélanocytaire ou du cancer de l'utérus de stade I.
• Réaction allergique ou d’hypersensibilité connue à tout médicament expérimental ou à ses substances incorporées.
• Antécédents de syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d’interférer avec l’absorption entérale ou entraînant l’incapacité ou le refus d’avaler des comprimés.
• Radiothérapie palliative avec un champ de rayonnement limité dans les deux semaines ou avec un champ de rayonnement large ou à plus de 30 % de la moelle osseuse dans les quatre semaines précédant la randomisation.
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 14 jours précédant la randomisation ou anticipation de la nécessité d’une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement de l’étude.
• Maladie cardiovasculaire/cérébrovasculaire cliniquement pertinente et/ou dysfonctionnement cardiaque ou anomalies de conduction.
• Fibrillation auriculaire non contrôlée concomitante, autres dysrythmies cardiaques en cours de grade ≥ 2 telles que déterminées par NCI-CTCAE v.5.0, ou intervalle QT prolongé corrigé par la formule de Fridericia.
• Atteinte pulmonaire cliniquement grave résultant de maladies pulmonaires intercurrentes.
• Antécédents de pneumopathie interstitielle non infectieuse (PID)/pneumopathie ayant nécessité des stéroïdes, présence d'une PID/pneumopathie actuelle ou suspicion d'une PID/pneumopathie qui ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.
• Coagulopathie ou antécédents de coagulopathie dans les six mois précédant l'inclusion dans l'étude, y compris antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire.
• Un traitement concomitant par immunosuppresseurs ou une corticothérapie chronique avant la randomisation est autorisé, à l'exception des applications topiques, des sprays inhalés, des collyres, des bains de bouche et des injections locales.
• Incapacité ou refus d'éviter les médicaments sur ordonnance, les médicaments en vente libre, les compléments alimentaires ou à base de plantes et/ou les aliments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants de l'activité du CYP3A4.
• Femmes enceintes ou allaitantes ou patientes ne souhaitant pas appliquer une contraception hautement efficace telle que définie dans le protocole.
• Infection connue actuelle par le VIH, le VHB ou le VHC.
• Abus de substances connu ou tout autre problème psychiatrique ou médical grave et/ou non contrôlé concomitant qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient.