Etude EMITT-1 : étude de phase 1/2 modulaire, en plusieurs parties, à bras multiples, menée en ouvert visant à évaluer la sécurité et la tolérance du GRWD5769 seul et en association avec des traitements anticancéreux chez des patients atteints de tumeurs solides.

Résumé

Le cancer est l’une des principales causes de décès, responsable de 16 % des décès dans le monde en 2018. L’immunothérapie est un type de traitement anticancéreux qui aide le système immunitaire à combattre le cancer. L’immunothérapie par des médicaments appelés inhibiteurs anti-PD1/L1 a commencé à transformer le traitement du cancer, entraînant des améliorations significatives. Cependant, leur efficacité n’a été prouvée que pour un petit sous-ensemble de cancers et de groupes de patients spécifiques. Par conséquent, il demeure un besoin urgent et important de soins de santé pour aider les patients atteints de cancer qui ne répondent pas aux inhibiteurs anti-PD1/L1 de première génération. Le GRWD5769 est un nouveau traitement potentiel pour les tumeurs solides avancées ou métastatiques. Le GRWD5769 agit en empêchant une enzyme présente dans l’organisme, appelée aminopeptidase 1 du réticulum endoplasmique (ERAP1), d’agir. L’ERAP1 fait partie de la façon dont l’organisme reconnaît la présence d’une tumeur cancéreuse et aide le système immunitaire à combattre le cancer. Cependant, chez les patients atteints d’un cancer, les cellules du système immunitaire peuvent s’épuiser et ne plus fonctionner efficacement. Le blocage de l’ERPA1 modifie l’apparence de la tumeur pour le système immunitaire, qui recommence à combattre le cancer. L’administration intermittente du médicament à l’étude peut également contribuer à prévenir l’épuisement des cellules du système immunitaire. Des études menées chez l’animal soutiennent l’utilisation du GRWD5769 chez l’homme pour le traitement de tumeurs solides avancées dans un large éventail de types de cancer. Le GRWD5769 a le potentiel de produire des améliorations cliniquement significatives en monothérapie et en association avec un traitement par inhibiteur anti-PD1/L1 comme le cémiplimab (Libtayo®) en améliorant la réponse immunitaire antitumorale. 
Les principaux objectifs de l’étude sont de déterminer dans quelle mesure le traitement par le médicament à l’étude GRWD5769 est sûr et toléré lorsqu’il est administré seul et en association avec le cémiplimab.
Le plan de l’étude se composera initialement de deux modules : Le Module 1 (GRWD5769 seul en monothérapie) et le Module 2 (GRWD5769 en association avec le cémiplimab). Des modules et des parties de l’étude supplémentaires pourront être ajoutés à ce protocole dans le cadre du plan de développement global du GRWD5769.
Le Module 1 se déroulera initialement en 4 parties de l’étude :
- Partie A : Escalade de dose en monothérapie (où la sécurité des doses croissantes de GRWD5769 sera initialement évaluée chez un petit groupe de patients, sous la supervision d’un comité d’examen de la sécurité). Les patients de ce bras auront la possibilité de passer à un traitement combiné s’ils sont toujours actifs dans l’étude lorsque leur dose de GRWD5769 se sera avérée sûre dans le Module 2, Partie A ci-dessous.
- Partie B : (Facultative) Partie d’extension de la dose en monothérapie (pour étudier l’effet du GRWD5769 sur l’organisme, et de l’organisme sur le GRWD5769, à des niveaux de dose particuliers, avec évaluation de biopsies de tissu tumoral).
- Partie C : (Facultative) Escalade de dose intra-patient (dans le cadre de laquelle un patient pourra recevoir trois doses différentes de GRWD5769 afin que les taux sanguins puissent être mesurés à chaque dose chez un individu).
- Partie D : (Facultative) Groupe(s) d’expansion de dose en monothérapie (dans laquelle une dose de GRWD5769 pourra être choisie pour être évaluée dans des types spécifiques de cancer). Le Module 2 sera initialement mené en 3 parties de l’étude, similaires à celles ci-dessus, mais en examinant le GRWD5769 administré en association avec le cémiplimab :
- Partie A : Escalade de dose du traitement combiné (cfr. Module 1, Partie A).
- Partie B : (Facultative) Partie d’expansion de la dose du traitement combiné (cfr. Module 1, Partie B).
- Partie C : Groupe(s) d’expansion de dose de thérapie combinée (dans laquelle une dose de GRWD5769 administrée avec du cémiplimab sera évaluée dans des types spécifiques de cancer).
Dans le Module 1, le GRWD5769 sera administré aux patients en cures de traitement alternés de 3 semaines jusqu’au retrait contraint ou volontaire du participant de l’étude. Le GRWD5769 sera pris par voie PO deux fois par jour pendant 3 semaines à la fois. Chaque période de 3 semaines de prise du GRWD5769 sera suivie d’une pause de 3 semaines sans prise du médicament.
La fréquence d’administration du GRWD5769 peut être modifiée.
Dans le Module 2, les patients seront traités par GRWD5769 comme pour le Module 1, mais avec l’ajout de cémiplimab 350 mg, qui sera administré toutes les 3 semaines en perfusion, le Jour 1 de la cure 1 et toutes les cures suivants (à l’exception du Module 2, Partie B, où le cémiplimab sera initié le Jour 1 de la cure 2). Comme pour le Module 1, chaque cure de traitement s’étend sur 3 semaines.

Population cible

• Type de cancer : Tumeur maligne solide localement avancée ou métastatique., Cancer du col de l'utérus persistant, récurrent ou métastatique.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-006023
• EudraCT/ID-RCB : 2023-504845-30-00
• NCT : NCT06923761
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/study/NCT06923761, https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2023-504845-30-00

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase I/II modulaire, en plusieurs parties, à bras multiples, menée en ouvert visant à évaluer la sécurité et la tolérance du GRWD5769 seul et en association avec des traitements anticancéreux chez des patients atteints de tumeurs solides.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1/2, en ouvert, de première administration chez l’homme du GRWD5769 seul et en association avec un autre agent anticancéreux dans les cancers solides avancés. Le plan de l’étude se compose initialement de deux modules : Le Module 1 (GRWD5769 seul en monothérapie) et le Module 2 (GRWD5769 en association avec le cémiplimab). Des modules et des parties de l’étude supplémentaires peuvent être ajoutés à ce protocole dans le cadre du plan de développement global du GRWD5769. Le Module 1 se déroule initialement en 4 parties de l’étude : - Partie A : Escalade de dose en monothérapie (où la sécurité des doses croissantes de GRWD5769 est initialement évaluée chez un petit groupe de patients, sous la supervision d’un comité d’examen de la sécurité). Les patients de ce bras ont la possibilité de passer à un traitement combiné s’ils sont toujours actifs dans l’étude lorsque leur dose de GRWD5769 s'est avérée sûre dans le Module 2, Partie A ci-dessous. - Partie B : (Facultative) Partie d’extension de la dose en monothérapie (pour étudier l’effet du GRWD5769 sur l’organisme, et de l’organisme sur le GRWD5769, à des niveaux de dose particuliers, avec évaluation de biopsies de tissu tumoral). - Partie C : (Facultative) Escalade de dose intra-patient (dans le cadre de laquelle un patient peut recevoir trois doses différentes de GRWD5769 afin que les taux sanguins puissent être mesurés à chaque dose chez un individu). - Partie D : (Facultative) Groupe(s) d’expansion de dose en monothérapie (dans laquelle une dose de GRWD5769 peut être choisie pour être évaluée dans des types spécifiques de cancer). Le Module 2 sera initialement mené en 3 parties de l’étude, similaires à celles ci-dessus, mais en examinant le GRWD5769 administré en association avec le cémiplimab : - Partie A : Escalade de dose du traitement combiné (cfr. Module 1, Partie A). - Partie B : (Facultative) Partie d’expansion de la dose du traitement combiné (cfr. Module 1, Partie B). - Partie C : Groupe(s) d’expansion de dose de thérapie combinée (dans laquelle une dose de GRWD5769 administrée avec du cémiplimab sera évaluée dans des types spécifiques de cancer). Dans le Module 1, le GRWD5769 sera administré aux patients en cures de traitement alternés de 3 semaines jusqu’au retrait contraint ou volontaire du participant de l’étude. Le GRWD5769 est pris par voie PO deux fois par jour pendant 3 semaines à la fois. Chaque période de 3 semaines de prise du GRWD5769 est suivie d’une pause de 3 semaines sans prise du médicament. La fréquence d’administration du GRWD5769 peut être modifiée. Dans le Module 2, les patients sont traités par GRWD5769 comme pour le Module 1, mais avec l’ajout de cémiplimab 350 mg, qui est administré toutes les 3 semaines en perfusion, le Jour 1 de la cure 1 et tous les cycles suivants (à l’exception du Module 2, Partie B, où le cémiplimab est initié le Jour 1 de la cure 2). Comme pour le Module 1, chaque cure de traitement s’étend sur 3 semaines.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité et la tolérance du GRWD5769.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la concentration résiduelle plasmatique PK GRWD5769.
• Evaluer le taux de réponse objective.
• Evaluer les marqueurs tumoraux spécifiques à la maladie.
• Evaluer les paramètres pharmacocinétiques.
• Evaluer le taux de contrôle des maladies et le taux de maladie stable.
• Evaluer le délai de réponse et la durée de réponse.
• Evaluer la survie sans progression.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Prêt à autoriser l’accès aux tissus tumoraux historiques stockés et aux évaluations radiologiques tumorales antérieures ainsi qu’aux données sur les biomarqueurs tumoraux.
• Capable de prendre des médicaments par voie orale et disposé(e) à consigner quotidiennement son observance du traitement à l'étude.
• Les participantes doivent être incapables de procréer ou, si elles sont en âge de procréer, doivent avoir un test de grossesse négatif (comme l'exige le protocole), utiliser une méthode de contraception très efficace combinée à un préservatif et ne pas donner d'ovules (pendant la période spécifiée par le protocole).
• Les participants masculins doivent utiliser un préservatif et leur partenaire féminine doit également utiliser une méthode de contraception très efficace (pendant la période spécifiée dans le protocole), s'ils ont des rapports sexuels avec une partenaire féminine susceptible de tomber enceinte et de ne pas donner de sperme.
• Espérance de vie estimée à au moins 3 mois.
• Capable et disposée à se conformer à toutes les visites prévues, aux plans de traitement, aux analyses de laboratoire et aux autres procédures de l'étude.
• - Module 1 (Parties A, B et C) et Module 2 (Parties A et B) :
• Le participant présente une tumeur maligne solide localement avancée ou métastatique confirmée cytologiquement ou histologiquement pour laquelle aucun autre traitement standard (SoC) n'est disponible (ou pour laquelle aucun traitement SoC n'existe), ou à qui un traitement SoC a été proposé et refusé, ou qui est intolérant au traitement SoC.
• - Module 1 (parties A, B et C) et module 2 (parties A et B) uniquement :
• Le participant présente au moins une lésion tumorale susceptible de faire l'objet de biopsies en série et est disposé à donner son consentement pour les biopsies et présente une maladie mesurable selon RECIST 1.1/iRECIST, à l'exclusion de la ou des lésions identifiées pour la biopsie.
• Module 2 (Partie C) Cohorte 1 :
• Participants atteints d'un cancer du col de l'utérus persistant, récurrent ou métastatique confirmé histologiquement et ne pouvant bénéficier d'un traitement curatif.
• Les participants doivent avoir reçu au moins 3 mois de traitement d'entretien de première ligne anti-PD(L)-1 (± bevacizumab) après une combinaison avec une chimiothérapie + anti-PD-(L)1 ± bevacizumab et cela doit avoir inclus une période d'au moins 10 semaines sans progression.
• Les participants peuvent s'inscrire à l'étude immédiatement après la progression sous CPI de première ligne ou peuvent avoir reçu une ligne supplémentaire de traitement systémique du cancer après la progression sous CPI.
• - Cohorte 2 :
• Participants atteints d'un carcinome hépatocellulaire confirmé histologiquement, non éligibles à un traitement curatif et inéligibles à un traitement loco-régional.
• Les participants doivent avoir reçu au moins 3 mois de traitement de première ligne contenant un anti-PD(L)-1 et celui-ci doit avoir inclus une période d'au moins 10 semaines sans progression selon l'évaluation de l'investigateur.
• Le participant présente une fonction hépatique de classe A selon la classification de Child-Pugh.
• - Cohorte 3 :
• Les participants atteints d'une maladie avancée, récurrente ou métastatique confirmée cytologiquement ou histologiquement, qui ne peut faire l'objet d'un traitement curatif, dans un maximum de 5 types de tumeurs solides avec un TMB médian modéré à élevé (NSCLC, urothélial, SCCHN, adénocarcinome gastrique/gastro-œsophagien, SCC œsophagien).
• Les participants doivent avoir reçu au moins ≥ 3 mois de traitement de première ligne anti-PD(L)-1, soit initié en monothérapie, soit après la fin d'une chimiothérapie + anti-PD(L)1.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Traitement antérieur par un inhibiteur d'ERAP1.
• Toute autre tumeur maligne survenue au cours des 3 dernières années, à l'exception des néoplasies intraépithéliales cervicales et des cancers cutanés non mélanomiques.
• Toute toxicité non résolue (à l'exception de l'alopécie) d'un traitement antérieur de grade ≥ 1 selon les critères CTCAE.
• Antécédents actifs ou documentés de maladie auto-immune (au cours des 2 dernières années) nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique, ou le participant est immunodéprimé pour toute autre raison (telle que déterminée par l'investigateur).
• Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales, sauf si elles sont asymptomatiques, stables et ne nécessitent pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines.
• Crises d'épilepsie incontrôlées.
• Infection active nécessitant un traitement dans les 14 jours précédant le jour de la première dose du médicament expérimental.
• Affection médicale grave ou non contrôlée ou affection psychiatrique.
• Diathèses hémorragiques actives.
• Le participant a bénéficié d'une transplantation d'organe.
• Infection connue active par le VHB, le VHC ou le VIH.
• La participante allaite ou est enceinte.
• Réception d'un traitement cytotoxique, non cytotoxique ou à base de petites molécules, autorisé ou non, pour la tumeur maligne dans les 28 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte, avant le jour de la première dose du médicament expérimental.
• Administration de corticostéroïdes oraux (à une dose > 10 mg de prednisone/jour ou équivalent) dans les 14 jours.
• Prise concomitante de millepertuis ou d'un autre médicament, supplément à base de plantes ou aliment qui est un puissant inhibiteur ou inducteur des enzymes CYP3A4 dans les 14 jours.
• Réception d'une transfusion sanguine (sang ou produits sanguins) dans les 7 jours précédents.
• Insuffisance hépatique ou rénale.
• Détérioration de la fonction hépatique susceptible de rendre le participant inéligible selon les exigences spécifiées dans le protocole.
• Autres signes d'altération de la fonction de synthèse hépatique.
• Réserves de moelle osseuse ou fonction organique insuffisantes.
• Tout antécédent de pancytopénie sévère persistante (> 4 semaines) due à un traitement antérieur plutôt qu'à une maladie (ANC < 0,5 × 10^9/L ou plaquettes < 50 x 10^9/L).
• Dysfonction cardiaque ou autre pathologie cardiaque cliniquement significative susceptible de nuire à la capacité des participants à participer à l'étude.
• QTcF moyen > 450 ms chez les hommes ou > 470 ms chez les femmes.
• Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie à l'ECG de repos est prise en compte. La fibrillation auriculaire contrôlée est autorisée.
• Tout facteur qui, de l'avis de l'investigateur, augmente le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'événements arythmiques.
• De l'avis de l'investigateur, il est peu probable que le participant se conforme aux procédures, restrictions ou exigences de l'étude.
• Antécédents d'anémie hémolytique ou d'aplasie médullaire
• A reçu un vaccin à virus vivant au cours des 28 derniers jours.
• Antécédents de pneumonie de grade 3 ou 4 ou de maladie pulmonaire interstitielle au cours des 5 dernières années, ou autre pathologie pulmonaire cliniquement significative susceptible de nuire à la capacité de participer à l'étude.
• Module 2 (toutes les parties) et Module 1A (participants au programme de transition uniquement)
• A interrompu l'utilisation d'un inhibiteur de point de contrôle précédent en raison de sa toxicité.
• Hypersensibilité au cemiplimab ou à l'un de ses excipients, ou contre-indication au cemiplimab selon l'étiquetage local approuvé.
• A présenté un événement indésirable d’origine immunitaire de grade ≥ 2 au cours de cette étude (s’applique uniquement aux participants ayant changé de groupe).