Les traitements médicamenteux systémiques du mélanome : immunothérapie et thérapie ciblée Voir

Les traitements médicamenteux systémiques des mélanomes ont évolué ces dernières années. Actuellement, plusieurs types de médicaments sont utilisés pour traiter les mélanomes de la peau : des molécules d’immunothérapie et de thérapies ciblées. 

Ces traitements sont dits généraux ou encore systémiques, car ils agissent dans l’ensemble du corps.

Les modes d'action des traitements systémiques

L’immunothérapie et les thérapies ciblées n’ont pas le même mode d’action :

• l’immunothérapie est un traitement qui vise à stimuler les défenses immunitaires de l’organisme contre les cellules cancéreuses 
• les thérapies ciblées bloquent la croissance ou la propagation des cellules cancéreuses, en interférant avec les altérations moléculaires qu’elles présentent ou avec des mécanismes qui sont à l’origine de leur développement et de leur dissémination.

L’existence de mutations au niveau des gènes des cellules du mélanome, notamment celles affectant le gène BRAF, permet l’utilisation de thérapies ciblées. Des tests moléculaires sont possibles pour les stades IIB et IIC et indiqués à partir du stade III (avec métastases locorégionales cutanées ou ganglionnaires) pour orienter le traitement.

Avant de commencer un traitement systémique, votre médecin vous en explique le principe et les objectifs. Il réalise également un bilan préthérapeutique et vous informe sur les effets indésirables possibles des médicaments et les solutions qui existent pour les anticiper ou les limiter. N’hésitez pas à lui poser toutes vos questions.

Le choix des traitements systémiques

Le recours aux traitements systémiques n’est pas automatique pour le mélanome de la peau. Le choix de proposer un traitement médicamenteux systémique et le choix des molécules sont discutés au cas par cas par les médecins en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).

Les traitements systémiques peuvent être prescrits :

• en complément (adjuvant) de la chirurgie pour :
  • les mélanomes avec ulcération d’une taille supérieure à 2 mm et pour les mélanomes de taille supérieure à 4 mm complètement enlevés, (stades IIB et IIC) : immunothérapie 
  • les mélanomes avec atteinte ganglionnaire de stade III : immunothérapie ou bithérapie ciblée pour les mélanomes avec une mutation BRAF 

• en premier traitement pour les mélanomes ganglionnaires inopérables (stade III) et ou métastatique (stade IV) : immunothérapie quel que soit le statut mutationnel de BRAF ou bithérapie ciblée en présence d’une mutation BRAF.

Ces traitements ont pour objectif de maîtriser le développement de la maladie et de soulager les symptômes. 

De façon générale, vous devez informer tous les professionnels de santé qui vous suivent du traitement que vous recevez pour le mélanome afin qu’ils évaluent le risque d’interaction avec d’autres traitements que vous pourriez également prendre pour une autre pathologie. Présentez votre carte d’Alerte Patient, qui vous a été remise par votre médecin, à chaque fois que vous êtes amené à rencontrer un professionnel de santé durant votre parcours de soins (médecin traitant, infirmiers, pharmaciens…).

L'immunothérapie

Une immunothérapie spécifique par anticorps monoclonaux est indiquée dans le traitement de certains mélanomes de la peau.

Une immunothérapie, contrairement à la chimiothérapie ou la thérapie ciblée, n’agit pas directement sur les cellules cancéreuses. C’est un traitement qui agit sur le système immunitaire, en lui donnant un « coup de pouce » pour qu'il puisse mieux reconnaître et détruire les cellules de mélanome. 

Les principaux anticorps monoclonaux utilisés dans le traitement des mélanomes, pour traiter les stades IIB et IIC (mélanomes localisés), pour les stades III (avec métastases locorégionales cutanées ou ganglionnaires) ainsi que les stades IV (métastatiques), sont  :

• le nivolumab (anticorps anti-PD-1), commercialisé sous le nom de OPDIVO®
• le pembrolizumab (anticorps anti-PD-1), commercialisé sous le nom de KEYTRUDA®
• l’ipilimumab (anticorps anti CTLA-4), commercialisé sous le nom de YERVOY®
• le relatlimab (anticorps anti-LAG-3), en association avec le nivolumab, commercialisé sous le nom d’OPDUALAG®.

Tous ces traitements sont administrés par perfusion intraveineuse.

Les thérapies ciblées

Des molécules de thérapies ciblées peuvent être utilisées en association, on parle de bithérapie ciblée, pour traiter les mélanomes présentant une mutation appelée BRAF V600 : 

• en complément après ganglion sentinelle positif ou curage ganglionnaire (mélanome avec atteinte ganglionnaire de stade III)
• de stade ganglionnaire non opérable (stade III)
• de stade métastatique (mélanome métastasé de stade IV) en traitement alternatif à l’immunothérapie.  

La mutation du gène BRAF concerne environ 50% des cas de mélanome. Cette transformation permet à la cellule de mélanome de se multiplier de plus en plus et de faire croitre la tumeur rapidement. En inactivant la mutation BRAF, la thérapie ciblée bloque la prolifération (inhibiteurs de BRAF). 

Les inhibiteurs de MEK ciblent une protéine en aval de BRAF dans la voie de prolifération cellulaire. L’association d’un inhibiteur de BRAF avec un inhibiteur de MEK permet de contourner une partie des mécanismes de résistance qui peuvent survenir si l'on n'inhibe que BRAF, car parfois la cellule de mélanome peut contourner cette inhibition en activant la voie en aval (par exemple via MEK). Cette approche combinée permet ainsi d’obtenir un contrôle plus durable et plus complet du mélanome.

Les molécules utilisées sont :

• le dabrafenib (commercialisé sous le nom de TAFINLAR®) et le trametinib (MEKINIST®), en association 
• l’encorafenib (BRAFTOVI®) et le binimetinib (MEKTOVI®), en association
• le vemurafenib (ZELBORAF®) et le cobimetinib (COTELLIC®), en association (de moins en moins prescrit).

Tous ces médicaments sont administrés par voie orale, sous forme de comprimés ou de gélules.

Comment se déroule le traitement en pratique ?

Le déroulement du traitement est soigneusement planifié par l’équipe médicale en fonction de votre situation. Le médecin qui vous suit vous remet un calendrier qui détermine le lieu et les jours de traitement, ainsi que les noms des médicaments utilisés.

La durée totale du traitement est variable. Il se déroule soit de façon continue, tous les jours pendant une période donnée, soit par cures successives. Chaque cure est suivie d’une période de repos. Une évaluation de la réponse thérapeutique, c’est-à-dire de la façon dont le mélanome réagit aux traitements, est réalisée après deux ou trois mois de traitement. Elle permet de prolonger le traitement s’il est efficace ou de le modifier s’il ne l’est pas.

Avant chaque cure, un examen clinique et un bilan sanguin sont réalisés pour vérifier que votre état de santé permet de poursuivre le traitement. En cas d’anomalies, comme une baisse importante du nombre de globules blancs par exemple, le traitement peut être reporté ou modifié.

Lorsqu’un médicament par voie orale vous est prescrit, il est fondamental de respecter rigoureusement les doses et les prises indiquées par le médecin pour obtenir la meilleure efficacité du traitement tout en évitant un surdosage.

Quels sont les effets indésirables possibles ? 

Les effets indésirables des traitements systémiques varient selon les médicaments utilisés, les dosages et les personnes. Ils sont décrits dans les notices contenues dans les boîtes des médicaments et dans le carnet patient qui vous est remis. 

En fonction du protocole qui vous a été proposé, votre médecin vous indique de façon précise ceux qui peuvent vous concerner et vous informe sur les moyens d’y faire face, notamment grâce aux soins oncologiques de support. 

Certains effets indésirables peuvent survenir pendant le traitement mais également plusieurs mois après son arrêt. N’hésitez pas à contacter votre médecin même lorsque les traitements sont terminés afin qu’il mette en place une solution adaptée.

La majorité des effets indésirables des immunothérapies (nivolumab, pembrolizumab ipilimumab et relatlimab) sont d’origine immunologique, liés à la stimulation du système immunitaire par ces médicaments. Il peut par exemple s’agir d’un mauvais fonctionnement du tube digestif, du foie, des reins, des glandes endocrines, de troubles respiratoires ou de l’apparition d’un diabète. La gestion de ces effets indésirables d’ordre immunologique est spécifique.
Certains effets indésirables peuvent être graves. Vous devez prévenir immédiatement votre médecin si un des effets indésirables, signes ou symptômes suivants se produit :

• une fatigue sévère
• des maux de tête
• une éruption cutanée
• de la toux
• un essoufflement
• des douleurs thoraciques
• des ballonnements abdominaux
• une modification du transit intestinal
• une perte de poids
• des modifications de la vision ou une douleur oculaire
• une faiblesse musculaire sévère
• des douleurs sévères au niveau des muscles ou des articulations…

Certains effets indésirables sont susceptibles de vous gêner au quotidien, tels que :

- nausées, colites et diarrhées 

- troubles cutanés

- photosensibilité (sensibilité au soleil)

- constipation

- fièvre

- œdème

- fatigue

- douleurs musculaires et articulaires

- modification de la texture des cheveux

- affections oculaires

- sexualité

- fertilité

- grossesse...

A noter que la présence ou l’absence d’effets indésirables n’est pas liée à l’efficacité du traitement administré.