Étude ZN-c3-005 : étude de phase 2, évaluant l’efficacité et la sécurité d’emploi du ZN‑c3, chez des patientes ayant un cancer séreux de haut grade de l’ovaire, un cancer des trompes de Fallope ou un cancer péritonéal primaire.

Résumé

Le cancer de l’ovaire de haut grade, tout comme certains cancers des trompes de Fallope ou du péritoine, peut être difficile à traiter, en particulier lorsque la maladie ne répond plus à la chimiothérapie à base de platine. Ces cancers résistants au platine (appelés PROC) laissent peu d’options thérapeutiques aux patientes concernées. De nouvelles approches ciblées sont donc nécessaires pour améliorer leur prise en charge.
Cette étude clinique de phase 2 évalue un médicament expérimental appelé ZN-c3 (azénosertib), administré par voie orale. Elle a pour but de tester son efficacité, sa tolérance et sa manière d’agir dans l’organisme chez des femmes ayant un cancer gynécologique résistant au platine.
L’étude se déroulera en 2 étapes :
1- Partie 1b (phase exploratoire) : les patientes seront réparties dans 2 groupes, recevant différents schémas posologiques de ZN-c3. Le schéma initial consistera en l’administration orale de 400 mg par jour, 5 jopurs par semaine. Une autre dose pourra être testée si elle s’est révélée bien tolérée dans une étude précédente.
L’objectif principal, de cette partie, sera de vérifier si le traitement sera bien toléré et sans effets indésirables graves.
2- Partie 2 (Phase d’expansion) : les patientes seront réparties dans 3 groupes selon certaines caractéristiques génétiques de leur tumeur.
- Groupe 2A : tumeurs avec amplification du gène CCNE1 (jusqu’à 90 patientes)
- Groupe 2B : tumeurs sans amplification de CCNE1 mais avec une forte expression de la cycline E1 (80 patientes)
-,Groupe 2C : tumeurs sans amplification de CCNE1 et avec une faible expression de cycline E1 (40 patientes)
Toutes les patientes recevront le ZN-c3 à la dose définie comme optimale lors des études précédentes, tous les 21 jours, tant que le traitement sera efficace et bien toléré. L’objectif principal, de cette partie, sera de mesurer l’effet antitumoral du traitement selon les profils moléculaires des tumeurs.
L’étude sera menée dans environ 100 centres à travers le monde, pour une durée totale estimée à 5 ans. 

Population cible

• Type de cancer : Cancer séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif.
• Sexe : femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005550
• EudraCT/ID-RCB : 2022-502983-19-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05128825

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase 2 en ouvert, multicentrique, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du ZN‑c3 chez des patients atteints d’un cancer séreux de haut grade de l’ovaire, d’un cancer des trompes de Fallope ou d’un cancer péritonéal primaire

Résumé à destination des professionnels : Cette étude de phase 2, ouverte et multicentrique, vise à évaluer l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique du ZN-c3 chez des patientes ayant un cancer séreux de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primaire, résistant au platine (PROC). L’étude se compose de 2 parties : 1-&nbsp;Partie 1b : les patientes sont réparties dans 2 cohortes, recevant différents schémas posologiques de ZN-c3. - Cohorte 1A : les patientes recevront un schéma initial par l’administration 400 mg par jour de ZN-c3, 5 jours par semaine. - Cohorte 2A : les patientes recevront une dose alternative ayant démontré une bonne tolérance dans l’étude de phase 1 (ZN-c3-001). L’objectif de cette partie est d’évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du ZN-c3. 2-&nbsp;Partie 2 : les patientes seront répartioes en 3 cohortes selon le statut du gène <em>CCNE1</em> (amplifié ou non) et l’expression de la cycline E1 en immunohistochimie (IHC) : - Cohorte 2A : patientes avec <em>CCNE1</em> amplifié (60 patientes évaluables, avec une possibilité d’inclure jusqu’à 30 supplémentaires). - Cohorte 2B : patientes avec <em>CCNE1</em> non amplifié et cycline E1 IHC positive (80 patientes évaluables). - Cohorte 2C : patientes avec <em>CCNE1</em> non amplifié et cycline E1 IHC basse ou négative (40 patientes évaluables). Toutes les patientes reçoivent le même schéma thérapeutique de ZN-c3, fondé sur la dose recommandée de phase 2 (RP2D) déterminée à partir de l’étude ZN-c3-001. L’objectif principal, de cette partie, est d’évaluer l’activité antitumorale du ZN-c3 selon les sous-groupes moléculaires. Le traitement est administré par voie orale, sous forme de comprimés de 25 ou 100 mg, avec prise alimentaire, selon des cycles de 21 jours. Il est poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’un critère d’arrêt défini. Une évaluation de sécurité est réalisée 30 jours après la dernière dose.

Objectif(s) principal(aux) : Partie 1b : Déterminer la sécurité d’emploi et la tolérance du ZN-c3 chez des patientes ayant un cancer de l’ovaire résistant au platine (PROC). Partie 2 : Étudier l’activité antitumorale du ZN-c3 chez des patientes ayant un PROC.

Objectifs secondaires :

• Partie 1b : Étudier l’activité antitumorale du ZN-c3 chez des patientes ayant un cancer de l’ovaire résistant au platine (PROC) à des doses/schémas différents.
• Partie 1b : Étudier la PK plasmatique du ZN-c3.
• Partie 2 : Étudier plus en détail l’activité antitumorale du ZN-c3 chez des patientes ayant un PROC.
• Partie 2 : Étudier la sécurité d’emploi et la tolérance du ZN-c3 chez des patientes ayant un PROC.
• Partie 2 : Étudier la PK plasmatique du ZN-c3.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif.
• Tests tumoraux confirmant un résultat positif au statut protéique de la cycline E1 déterminé par IHC à l'aide du test d'essai clinique expérimental du promoteur.
• Patiente doit avoir une maladie résistante au platine.
• Maladie mesurable selon RECIST version 1.1.
• Fonction hématologique et organique adéquate, telle que définie dans le protocole.
• Une à trois lignes ou schémas thérapeutiques antérieurs sont autorisés (1 à quatre lignes antérieures sont autorisées, en cas de mirvetuximab antérieur).
• Statut ECOG ≤1.
• Traitement préalable par bévacizumab est requis, si éligible selon la norme de soins.
• Traitement préalable par mirvetuximab est requis, si éligible selon la norme de soins.
• Traitement préalable par inhibiteur de PARP est requis en cas de mutation BRCA 1/2 ou HRD, si éligible selon la norme de soins.
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Maladie primaire réfractaire au platine.
• Une des interventions thérapeutiques suivantes dans le délai spécifié avant la première dose du traitement à l’étude : Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours ; Hospitalisation dans les 14 jours; Toute chimiothérapie ou thérapie tumorale ciblée dans les 21 jours ou 5 demi-vies; Radiothérapie dans les 21 jours ; Greffe de cellules souches autologues ou allogéniques dans les 3 mois ; Utilisation actuelle de tout autre traitement médicamenteux expérimental < 28 jours ou 5 demi-vies; Incapacité à interrompre le traitement par médicaments sur ordonnance ou en vente libre, ou à interrompre la consommation d'aliments et de compléments à base de plantes qui sont des inhibiteurs et inducteurs puissants ou modérés du CYP3A ou des inhibiteurs de la P-gp au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l’étude.
• Traitement antérieur par ZN-c3 ou tout autre inhibiteur de WEE1, inhibiteur d'ATR, inhibiteur de PKMYT1 ou inhibiteur de CHK1/2.
• Maladie grave ou un ou plusieurs problèmes médicaux.
• Toxicité non résolue de grade > 1 attribuée à des thérapies antérieures.
• Antécédents d'une autre affection maligne au cours des deux années précédentes, sauf en cas de guérison chirurgicale seule et d'absence continue de maladie.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Patiente inapte à être des sujets d’étude.
• Patiente ayant subi une radiothérapie à champ large antérieure affectant ≥ 20 % de la moelle osseuse.
• Femme enceinte ou allaitante.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Partie 1b : Fréquence et sévérité des événements indésirables liés au traitement (EILT), (NCI-CTCAE), v5.0. Partie 1b : Incidence des interruptions de dose, des réductions de dose et des arrêts définitifs du ZN-c3 en raison d’EILT du ZN-c3. Partie 2 : Taux de réponse objective (TRO), (RECIST v1.1), chez des patientes des cohortes 2A et 2B présentant un statut IHC positif pour la cycline E1. Partie 2 : Taux de réponse objective (TRO), (RECIST v1.1), R chez les patientes de la cohorte 2A présentant une amplification du gène CCNE1.