Etude TREAT ctDNA : étude de phase 3, randomisée, visant à évaluer l'efficacité de l’élacestrant par rapport à une hormonothérapie standard , chez les patients atteints de cancer du sein ER+/HER2- et en rechute selon l’ADN tumoral circulant dans le sang (ADNtc).

Résumé

Chez les patients atteints d’un cancer du sein au stade précoce à récepteurs d’œstrogènes positifs (ER+) et à récepteurs 2 du facteur de croissance épidermique humain négatifs (HER2-), l’administration d’une chimiothérapie adjuvante et d’un traitement endocrinien (TE) réduit considérablement les taux de rechute. Cependant, malgré le traitement systémique adjuvant, des récidives surviennent jusqu’à 20 ans. L’ADN tumoral circulant (ADNtc) peut être un biomarqueur utile après un traitement potentiellement curatif pour identifier les personnes présentant un risque élevé de rechute. Le diagnostic précoce de récidive par analyse de l’ADNtc pourrait permettre d’introduire des thérapies efficaces à un moment où la charge de la maladie est encore minime. L’élacestrant, un nouvel agent oral de dégradation sélectif des récepteurs d’œstrogènes, a montré un bénéfice clinique significatif chez les patients atteints d’un cancer du sein ER+/HER2- avancé ou métastatique après progression sous un inhibiteur de CDK4/6 et pourrait être utilisé au moment de la rechute détectée par ADNtc pour retarder l’apparition de métastases à distance.
L'objectif principal est d'évaluer si l’élacestrant peut retarder l’apparition de métastases à distance ou le décès par rapport à une hormonothérapie standard, chez des patients atteints d’un cancer du sein ER+/HER2- et en rechute selon l’ADNtc.
Après vérification des critères d’admissibilité pour la sélection, les patients entreront dans la phase de sélection pour l’ADNtc de l’étude au cours de laquelle des échantillons de plasma seront collectés et testés avec le test SignateraTM ADNtc pour détecter la présence d’ADNtc. Le test sera effectué tous les 6 mois à compter de l’entrée dans l’étude jusqu’à la fin du recrutement (environ 5,7 ans). Pendant la phase de sélection, les patients recevront un traitement par hormonothérapie standard et feront l’objet d’un suivi selon la prise en charge standard.
Les patients dont l’ADNtc s’avère positif lors de la sélection passeront les tests d’imagerie afin de confirmer la présence de métastases distantes ou de récidive locorégionale.
Les patients sont ensuite répartis de façon aléatoire en 2 groupes :
Dans le groupe 1, les patients recevront de l'élacestrant une fois par jour, selon un schéma posologique continu.
Dans le groupe 2, les patients recevront une hormonothérapie standard, identique vcelle reçue au moment de la détection de l’ADNtc
Les patients du groupe 1 doivent commencer la prise d’élacestrant entre 7 et 10 jours après l'inclusion, ce qui permet une période sans traitement d’au moins 1 semaine (c-à-d 7 jours) par rapport à l'hormonothérapie précédente (T.E).
Les patients du groupe 2 peuvent poursuivre leur traitement sans interruption.
Le traitement dans les 2 groupes sera administré pendant 24 mois (104 semaines) ou jusqu’à la survenue d’un critère de retrait. Une fois la phase de traitement de l’essai randomisé terminée, les patients entrent dans la phase de suivi. Au cours de la phase de suivi, les patients peuvent recevoir un traitement choisi par l’investigateur, mais ils n’auront pas la possibilité de poursuivre l’élacestrant au sein de l’essai.
Les patients des 2 groupes feront l’objet d’un suivi intensif avec des tests ADNtc dans les 3 jours avant le début du traitement, à la semaine 4 et à la semaine 16 après la randomisation, puis toutes les 16 semaines par la suite pendant un maximum de 3 ans (36 mois ou 156 semaines) pour évaluer la cinétique de l’ADNtc. De plus, l’apparition de métastases distantes, de récidives locorégionales et de seconds cancers sera évaluée par des mammographies et des scintigraphies osseuses annuelles et des TDM du thorax, de l’abdomen et du pelvis toutes les 16 semaines pendant un maximum de 3 ans après la randomisation. Ensuite, le suivi se poursuivra selon la prise en charge standard. Tous les patients randomisés feront l’objet d’un suivi jusqu’à 3 ans après l’inclusion du dernier patient.

Population cible

• Type de cancer : Cancer du sein HER2 négatif, ER positif.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005519
• EudraCT/ID-RCB : 2022-501453-36-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05512364

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Élacestrant pour le traitement des patients atteints d’un cancer du sein ER+/HER2- avec rechute selon l’ADNtc (TREAT ctDNA)

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 3, randomisée, multicentrique et internationale, visant à évaluer la supériorité de l’élacestrant par rapport à l’endocrinothérapie standard pour retarder l’apparition de métastases à distance ou le décès chez les patients atteints d’un cancer du sein ER+/HER2- et d’une rechute selon l’ADNtc. Des échantillons de plasma sont collectés et testés avec le test SignateraTM ADNtc pour détecter la présence d’ADNtc. Le test est effectué tous les 6 mois à compter de l’entrée dans l’étude jusqu’à la fin du recrutement (environ 5,7 ans). Pendant la phase de sélection, les patients sont traités par une hormonothérapie adjuvante standard et font l’objet d’un suivi selon la prise en charge standard. Les patients dont l’ADN tumoral circulant s’avère positif lors de la sélection passent les tests d’imagerie afin de confirmer la présence de métastases distantes ou de récidive locorégionale. Les patients positifs à l’ADNtc sont randomisés en 2 bras : - Bras A (groupe expérimental) : les patients reçoivent l'élacestrant PO une fois par jour, selon un schéma posologique continu. - Bras B (contrôle) : les patients reçoivent une hormonothérapie standard, identique à celle reçu au moment de la détection de l’ADNtc Les patients du bras A doivent commencer la prise d’élacestrant entre 7 et 10 jours après la randomisation, ce qui permet une période sans traitement d’au moins 1 semaine (c-à-d 7 jours) par rapport à l'hormonothérapie précédente. Les patients du groupe témoin peuvent poursuivre leur traitement sans interruption. Le traitement dans les 2 bras est administré pendant 24 mois (104 semaines) ou jusqu’à la survenue d’un critère de retrait. Une fois la phase de traitement de l’essai randomisé terminée, les patients entrent dans la phase de suivi. Au cours de la phase de suivi, les patients peuvent recevoir un traitement choisi par l’investigateur, mais ils n’auront pas la possibilité de poursuivre l’élacestrant au sein de l’essai. Les patients des 2 bras font l’objet d’un suivi intensif avec des tests ADNtc dans les 3 jours avant le début du traitement, à la semaine 4 et à la semaine 16 après la randomisation, puis toutes les 16 semaines par la suite pendant un maximum de 3 ans (36 mois ou 156 semaines) pour évaluer la cinétique de l’ADNtc. De plus, l’apparition de métastases distantes, de récidives locorégionales et de seconds cancers est évaluée par des mammographies et des scintigraphies osseuses annuelles et des TDM du thorax, de l’abdomen et du pelvis toutes les 16 semaines pendant un maximum de 3 ans après la randomisation. Ensuite, le suivi se poursuit selon la prise en charge standard. Tous les patients randomisés font l’objet d’un suivi jusqu’à 3 ans après l’inclusion du dernier patient.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer si l’élacestrant peut retarder l’apparition de métastases à distance ou le décès par rapport à une endocrinothérapie standard chez des patients atteints d’un cancer du sein ER+/HER2- avec rechute selon l’ADNtc.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la survie sans maladie invasive (SSMi), la survie sans rechute (SSR) et la survie globale (SG) entre les 2 groupes de traitement.
• Caractériser l’innocuité et la tolérance des deux groupes de traitement.
• Établir le profil de tolérance rapporté par le patient dans chaque groupe de traitement.
• Comparer le bénéfice rapporté par le patient entre les deux groupes de traitement.
• Évaluer les associations entre l’élimination de l’ADNtc au mois 1 et la SSMD en fonction du groupe de traitement.
• Évaluer les associations entre l’élimination de l’ADNtc au mois 4 et la SSMD en fonction du groupe de traitement.
• Corréler la cinétique de l’ADNtc (en tant que variable catégorique) avec la SSMD, la SSMi, la SSR et la SG en fonction du groupe de traitement.
• Identifier les biomarqueurs plasmatiques circulants associés au bénéfice de l’élacestrant.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Patientes (pré et post-ménopausées) ou patients de sexe masculin avec ER positif confirmé par histologie (indépendamment de la RP), cancer du sein HER2 négatif, selon le pathologiste local :
• - ER-positif défini comme ≥ 10 % des cellules présentant une coloration positive pour ER.
• - HER2 négatif défini comme un score de 0, 1+ par immunohistochimie (IHC) ou une hybridation in situ (HIS) négative d’après le nombre moyen de copies de HER2 à sonde unique, conformément aux directives de l’American Society of Clinical Oncology.
• Risque élevé de rechute après un traitement définitif du cancer du sein précoce, défini comme suit :
• - Soit : Maladie de stade 2B ou de stade 3 selon la 8e édition de la classification TNM de l’UICC et l’achèvement de la chimiothérapie adjuvante.
• - ou : Achèvement d’au moins 4 cycles de chimiothérapie néoadjuvante et tumeur résiduelle lors d’une chirurgie ≥ 1 cm (≥ ypT1c) ou ganglion axillaire + (ypN+).
• Les patients doivent avoir reçu au moins 4,5 ans et au maximum 7 ans de traitement endocrinien et prévoir de poursuivre un traitement endocrinien adjuvant pendant la phase de sélection de pour l’ADNtc.
• Un traitement adjuvant antérieur par inhibiteur de CDK4/6 ou inhibiteur de PARP est autorisé.
• Bloc tumoral FFIP disponible d’une surface minimale de 25mm2 provenant de la biopsie de référence ou d’une pièce chirurgicale OU de préférence entre 6 et 10 lames de 10 μm non colorées (ou 12 à 20 lames de 5 μm) non colorées PLUS une lame H&E. La cellularité tumorale doit être d’au moins 20 % (plus de 30% de préférence).
• Un consentement éclairé écrit doit être donné conformément aux BPC du CIH et aux réglementations nationales/locales.
• - Essai randomisé :
• ADNtc positif selon le test SignateraTM.
• Les patients doivent recevoir un traitement endocrinien adjuvant au moment du test ADNtc positif.
• Absence de maladie locorégionale et/ou métastatique, telle qu’étudiée par :
• - Mammographie.
• - TDM thorax et abdomen/bassin avec produit de contraste IV. En cas de contre-indications (médicales ou réglementaires) : TDM thorax sans produit de contraste + IRM abdomen/bassin.
• - Scintigraphie osseuse au technétium-99m.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Fonction adéquate des organes.
• Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique ou urinaire très sensible négatif dans les 3 jours précédant la randomisation.

Critères de non inclusion :

• Suspicion de rechute de la maladie ou conflits connus avec les critères d’inclusion et d’exclusion pour l’essai randomisé.
• Traitement antérieur par un agent de dégradation sélectif des récepteurs d’œstrogènes (SERD) ou un antagoniste des ER expérimental.
• Antécédents de cancer du sein invasif.
• Antécédents de toute autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l’exception d’un cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire traité de manière adéquate, ou d’un carcinome in situ. Les patients n’ayant pas présenté de maladie depuis plus de 5 ans et présentant un faible risque de rechute sont autorisésAntécédents de toute autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l’exception d’un cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire traité de manière adéquate, ou d’un carcinome in situ. Les patients n’ayant pas présenté de maladie depuis plus de 5 ans et présentant un faible risque de rechute sont autorisésAntécédents de toute autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l’exception d’un cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire traité de manière adéquate, ou d’un carcinome in situ. Les patients n’ayant pas présenté de maladie depuis plus de 5 ans et présentant un faible risque de rechute sont autorisés.
• Cancer du sein bilatéral.
• Participation à une autre étude clinique, à l’exception de l’étude SURVIVE et des études cliniques observationnelles (non interventionnelles).
• - Essai randomisé :
• Tout effet toxique non résolu des traitements antérieurs ou des procédures chirurgicales de grade ≥ 2 selon les critères de terminologie communs des événements indésirables (CTCAE) v5,0, à l’exception de l’alopécie, de la neuropathie périphérique et d’autres toxicités qui ne sont pas considérées comme un risque de sécurité pour le participant selon l’appréciation de l’investigateur.
• Incapacité ou refus d’éviter les médicaments sur ordonnance, les médicaments en vente libre, les compléments alimentaires/à base de plantes et/ou les aliments qui sont des inhibiteurs ou inducteurs modérés/forts de l’activité du CYP3A4.
• Difficulté connue à tolérer les médicaments oraux ou pathologies qui pourraient empêcher l’absorption des médicaments oraux.
• L’un des troubles cardiovasculaires suivants dans les 3 mois précédant l’inclusion :
• - infarctus du myocarde
• - accident vasculaire cérébral
• - angor grave/instable
• - arythmie cardiaque symptomatique.
• - QTcF prolongé ≥ grade 3 (c.-à-d. > 500 ms).
• - insuffisance cardiaque ≥ Classe III telle que définie par les directives de la New York Heart Association (NYHA).
• Score de Child-Pugh supérieur à la classe A.
• Infections actives significatives non contrôlées (≥ grade 3 selon CTCAE version 5), y compris le VHB, le VHC ou le VIH actifs.
• Coagulopathie ou tout antécédent de coagulopathie au cours des 6 derniers mois, y compris des antécédents de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : La survie sans métastases distantes.