Etude SAFIR-ABC10 : étude de phase 3, randomisée, visant à évaluer la supériorité de la thérapie d’entretien ciblée par rapport au traitement standard, chez des patients ayant un cancer biliaire avancé.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cholangiocarcinome intrahépatique ou périhilaire/distal.
  • Carcinome de la vésicule biliaire.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Thérapies Ciblées
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

UNICANCER

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Collaborations :

GlaxoSmithKline (GSK) Pierre Fabre Institut National du Cancer (INCa) Institut de Recherches Internationales SERVIER (IRIS) Cancer Research UK (CRUK) Taiho Oncology Zymeworks

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 18/07/2024
Fin d'inclusion prévue le : 15/06/2027
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 800
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 43
Tous pays: 69

Résumé

Les thérapies moléculaires ciblées (MTT) sont des traitements médicamenteux qui ont pour effet de freiner la progression de la maladie en agissant directement sur certains mécanismes de développement des cellules cancéreuses. Selon les caractéristiques de la maladie, elles ont différents modes d’action qui visent principalement à bloquer la croissance de la tumeur ou la prolifération des cellules cancéreuses en interférant sur les signaux qui stimulent leur multiplication; s’opposer à la formation des vaisseaux sanguins qui irriguent la tumeur et interviennent, de ce fait, dans sa croissance. Un des enjeux actuels de la recherche sur les thérapies ciblées est d’identifier les bonnes cibles moléculaires (protéines, gènes, récepteurs) qui jouent un rôle dans le développement de la maladie.
L'objectif de l'étude est d'évaluer si un traitement d'entretien avec des MTT pour des cibles "exploitables" après un traitement standard (1L-SoC) est meilleur que poursuivre le traitement standard pour améliorer lasurvie sans progression.
Les patients dont la maladie sera contrôlée (réponse complète ou partielle, ou maladie stable, selon l’avis de l’investigateur) après 4 cures d'un traitement standard (1L-SoC) qui n’auront pas de toxicité significative, et dont la tumeur portera une altération moléculaire, seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes.
Dans le groupe 1, les patients recevront un traitement d'entretien avec une thérapie moléculaire ciblée (MTT) correspondant à l'altération détectée : du futibatinib en comprimé tous les jours ; de l'ivosidenib en comprimé tous les jours ; du zanidatamab toutes les 3 semaines ; du trastuzumab toutes les 3 semaines (associé au neratinib) ; du neratinib en comprimé tous les jours (associé au zercepac) ; de l'encorafenib en comprimé tous les jours (associé au binimetinib) ; du binimetinib en comprimé tous les jours (associé à l'encorafenib) ; du cisplatine une fois par semaine pendant 2 semaines ; de la gemcitabine une fois par semaine pendant 2 semaines ; du durvalumab une fois toutes les 3 ou 4 semaines.
Dans le groupe 2, les patients continuent le traitement systémique standard (1L-SoC) comprenant 4 cures de cisplatine suivis de gemcitabine une fois par semaine pendant 2 semaines avec ou sans du durvalumab toutes les 3 semaines, puis durvalumab seul une fois toutes les 4 semaines après l’arrêt du CISGEM.
Les patients du groupe 2 continueront le traitement standard conformément aux pratiques locales. Au cours de leur traitement, tous les patients seront invités à se rendre à des visites cliniques régulières pour effectuer des évaluations selon le calendrier indiqué dans le tableau récapitulatif ci-dessous. La réponse au traitement sera évaluée selon RECIST v1.1 par des examens radiologiques effectués tous les 63 (±7) jours. Ils arrêteront le traitement avec cisplatine et gemcitabine après un maximum de 4 cures post-randomisation (c'est-à-dire 8 cures au total), comme établi par le régime CISGEM standard.
Si applicable, le traitement avec le durvalumab sera poursuivi jusqu'à progression de la maladie (RECIST v1.1).
Les patients du groupe 1 (MTT) seront traités jusqu'à la progression de la maladie (RECIST v1.1). Le traitement pourra également être arrêté prématurément à l'initiative du patient ou de l'investigateur pour toute raison qui serait bénéfique pour le patient.

Population cible

  • Type de cancer : Cholangiocarcinome intrahépatique ou périhilaire/distal., Carcinome de la vésicule biliaire.
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-005478
  • EudraCT/ID-RCB : 2022-502403-30-00
  • Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05615818

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Thérapie d’entretien ciblée versus traitement standard dans le cancer biliaire avancé : un essai de phase 3 international, randomisé, contrôlé, en ouvert.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 3, randomisée, contrôlée visant à évaluer si l'introduction de la thérapie moléculaire ciblée (MTT) en entretien après 4 cures de traitement systémique standard de première ligne (1L-SoC) est supérieure à la poursuite du traitement systémique 1L-SoC, chez des patients ayant un cancer biliaire avancé. L'étude est composée de deux phases : (i) une phase de sélection initiale pour identifier une population de patients appropriée, et (ii) un essai comparatif randomisé. Les patients dont la maladie est contrôlée (réponse complète ou partielle, ou maladie stable, selon l’avis de l’investigateur) après 4 cures de 1L-SoC, qui n’ont pas de toxicité significative, et dont la tumeur abrite une altération moléculaire cible, sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent un traitement d'entretien par une thérapie ciblée en fonction de l'anomalie détectée. * du futibatinib PO tous les jours, * de l'ivosidenib PO tous les jours, * du zanidatamab IV une fois toutes les 3 semaines, * du trastuzumab IV une fois toutes les 3 semaines (associé au neratinib), * du neratinib PO tous les jours (associé au zercepac), * de l'encorafenib PO tous les jours (associé au binimetinib), * du binimetinib PO tous les jours (associé au encorafenib). * du cisplatine IV une fois à J1 et J8, toutes les 3 semaines. * de la gemcitabine IV une fois à J1 et J8, toutes les 3 semaines. * du durvalumab IV une fois toutes les 3 ou 4 semaines. - Bras B : les patients reçoivent un traitement systémique standard (1L-SoC) comprenant 4 cures de cisplatine IV suivis de gemcitabine IV à J1 et J8, toutes les 3 semaines (CISGEM) et durvalumab IV à J1, toutes les 3 semaines. Puis les patients reçoivent du durvalumab seul IV, toutes les 4 semaines après l’arrêt du traitement (CISGEM). Au cours de leur traitement, tous les patients sont invités à se rendre à des visites cliniques régulières pour effectuer des évaluations selon le calendrier indiqué dans le tableau récapitulatif ci-dessous. La réponse au traitement est évaluée selon RECIST v1.1 par des examens radiologiques effectués tous les 63 (±7) jours. Les patients du bras B (1L-SoC) arrêtent le traitement avec cisplatine et gemcitabine après un maximum de 4 cures post-randomisation (c'est-à-dire 8 cures au total), comme établi par le régime CISGEM standard. Si applicable, le traitement avec le durvalumab est poursuivi jusqu'à progression de la maladie (RECIST v1.1). Les patients du bras A (MTT) sont traités jusqu'à la progression de la maladie (RECIST v1.1). Le traitement peut également être arrêté prématurément à l'initiative du patient ou de l'investigateur pour toute raison qui serait bénéfique pour le patient.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer si le traitement d'entretien avec des MTT pour des cibles "exploitables" après 4 cycles de 1L-SoC est supérieur à la poursuite de 1L-SoC en termes de survie sans progression.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer l'efficacité de oncologie de précision vs 1L-SoC chez les patients ABC présentant des altérations moléculaires tumorales « établies ».
  • Evaluer l'efficacité de chaque MTT (ou combinaison de MTT).
  • Évaluer la faisabilité du profilage moléculaire dans un essai académique multinational.
  • Comparer la qualité de vie des patients traités avec des MTT vs le 1L-SoC.
  • Évaluer la sécurité des thérapies ciblées.
  • Etudier la valeur pronostique des altérations moléculaires, quelle que soit la randomisation.
  • Identifier biomarqueurs associés au pronostic de la maladie et à la réponse aux thérapies ciblées.
  • Explorer l'association entre les co-altérations moléculaires émergentes (en cours de traitement) et la résistance acquise au traitement.

Critères d’inclusion :

  • 1 - Phase de sélection :
  • Age ≥18 ans.
  • Cholangiocarcinome intrahépatique ou périhilaire/distal ou carcinome de la vésicule biliaire histologiquement prouvé (carcinome ampullaire exclu).
  • Maladie de novo ou récurrente, localement avancée (non-résécable) ou métastatique.
  • Disponibilité d'un échantillon archivé de tissu tumoral primaire ou métastatique (congelé ou FFPE) ou capable de subir une biopsie pour obtenir un échantillon de tissu malin.
  • Statut de performance ECOG ≤ 1.
  • Espérance de vie estimée > 3 mois.
  • Candidat à la thérapie 1L-SoC ou dont le 1ier cycle de thérapie 1L-SoC a été initié.
  • Affilié à un système de sécurité sociale ou en possession d'une assurance maladie privée équivalente.
  • Consentement éclairé signé.
  • 2 - Essai randomisé :
  • Profil moléculaire montrant que la tumeur abrite au moins une altération moléculaire ciblée par un des MTT dans le portefeuille de l'étude (tel que déterminé par le MTB).
  • Maladie contrôlée (stable ou répondeur) après 4 cycles de 1L-SoC, par rapport à une évaluation de la maladie faite avant le traitement, telle qu'évaluée par l'investigateur.
  • Statut de performance ECOG ≤ 1.
  • Présence d'au moins une lésion évaluable selon RECIST v1.1, ou réponse complète (CR) à 4 Cycles de 1L-SoC.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥1,5 × 10⁹/L, numération plaquettaire ≥100 × 10⁹/L et hémoglobine ≥9 g/dL.
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 2,5 x LSN.
  • Fonction rénale : clairance estimée de la créatinine ≥ 60 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault).
  • Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % à la baseline, déterminée soit par échocardiogramme, soit par acquisition multiple (MUGA).
  • Drainage biliaire adéquat, sans signe d'infection en cours.
  • Les hommes, et les femmes en âge de procréer, doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant la durée de leur participation à l'essai et selon les recommandations après la fin du traitement de l'étude.
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 3 jours précédant la date de randomisation.
  • Volonté et capacité de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris aux visites programmées, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et à d'autres procédures de l'étude.
  • Affilié à un système de sécurité sociale ou en possession d'une assurance maladie privée équivalente.
  • 3 - Passage du bras contrôle à la thérapie MTT
  • Maladie évolutive documentée pendant ou après l'arrêt du 1L-SoC.
  • Statut de performance ECOG ≤ 1.
  • Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 2,5 x LSN.
  • Fonction rénale : clairance estimée de la créatinine ≥ 45 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault.
  • L'obstruction des voies biliaires a été soulagée.
  • Les hommes, et les femmes en âge de procréer, doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant la durée de leur participation à l'essai et selon les recommandations après la fin du traitement de l'étude.
  • Les femmes en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 3 jours avant le début du traitement ciblé.

Critères de non inclusion :

  • 1 - Phase de sélection :
  • Contre-indication au 1L-SoC.
  • Patients candidats à une thérapie locorégionale.
  • Contre-indication à la biopsie tumorale en l'absence d'échantillon de tissu tumoral archivé.
  • Chimiothérapie palliative antérieure.
  • Avoir déjà reçu plus d’1 cycle de thérapie 1L-SoC.
  • Traitement antérieur avec l'un des MTT étudiés dans SAFIR-ABC10.
  • Tumeur maligne concomitante (autres qu'ABC), à l'exception des carcinomes in situ du col de l'utérus et des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau, correctement traités.
  • Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du sujet à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole.
  • Femmes enceintes ou qui allaitent.
  • Patients refusant ou incapables de se conformer au suivi médical requis par l'essai pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques.
  • Personnes privées de liberté ou placées sous tutelle/curatelle ou en garde à vue.
  • 2 - Essai randomisé :
  • Progression de la maladie survenant à tout moment avant la randomisation, ou toxicité ayant conduit à l'arrêt de la chimiothérapie 1L-SoC avant que 4 cycles complets aient été délivrés.
  • Toxicités du 1L-SoC non résolues au grade ≤ 1 avant la randomisation, à l'exception de l'alopécie.
  • Contre-indication ou hypersensibilité connue au MTT pour l'altération moléculaire constatée chez le patient, ou tout composant de sa formulation.
  • Cancers avec instabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou déficience de réparation des mésappariements (dMMR).
  • Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la randomisation.
  • Radiothérapie dans les 7 jours suivant la randomisation.
  • Métastases du système nerveux central non traitées, métastases symptomatiques du SNC ou radiothérapie pour les métastases du SNC dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
  • Pathologies cardiorespiratoires où l'hyperhydratation est contre-indiquée.
  • Manifestation d'acouphènes et/ou de perte auditive depuis le début du traitement par cisplatine.
  • Maladie leptoméningée connue.
  • Tumeur maligne concomitante, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus et d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, correctement traités.
  • Traitement concomitant par la phénytoïne à usage prophylactique lorsque celui-ci ne peut pas être remplacé par un autre traitement.
  • Infection active connue au VHB ou au VHC ou au VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
  • Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du sujet à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole.
  • Femmes enceintes ou allaitantes.
  • Participation à un autre essai thérapeutique dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude.
  • Patients refusant ou incapables de se conformer au suivi médical requis par l'essai pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques.
  • Personnes privées de liberté ou placées sous tutelle/curatelle ou en garde à vue.
  • 3 - Critères de non-inclusion supplémentaires applicables uniquement aux patients éligibles à des MTT spécifiques :
  • - Patients destinés à recevoir des thérapies orales :
  • Incapacité ou refus d'avaler des pilules.
  • Antécédents de syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale.
  • - Futibatinib :
  • Antécédents et/ou signes actuelles d'altération de l'homéostasie calcium-phosphore non liée à la tumeur et considérée comme cliniquement significative par l'investigateur.
  • Antécédents et/ou signes actuelles de minéralisation/calcification ectopique, y compris, mais sans s'y limiter, aux tissus mous, aux reins, à l'intestin ou au myocarde et aux poumons, considérée comme cliniquement significative par l'investigateur.
  • Antécédents et/ou signes actuelles de trouble rétinien ou cornéen confirmé par un examen rétinien/cornéen et considéré comme cliniquement significatif par l'investigateur.
  • Traitement concomitant avec des inhibiteurs forts du CYP3A/P-gp ou des inducteurs forts ou modérés du CYP3A/P-gp lorsque ceux-ci ne peuvent pas être remplacés par un autre traitement.
  • - Ivosidenib :
  • Patients ayant des antécédents de torsade de pointes.
  • Traitement concomitant avec la digoxine lorsque celle-ci ne peut être substituée à un autre traitement.
  • Patients avec un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque ≥ 450 msec ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques.
  • Traitement concomitant par des inducteurs forts du CYP3A4 ou du dabigatran lorsque ceux-ci ne peuvent pas être remplacés par un autre traitement.
  • Traitement concomitant avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc ou des inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A4 lorsque ceux-ci ne peuvent pas être remplacés par un autre traitement.
  • Antécédents familiaux de mort subite ou d'arythmie ventriculaire polymorphe.
  • Hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie lorsqu'elles ne peuvent être corrigées par une supplémentation.
  • - Zanidatamab :
  • Traitement par anthracyclines dans les 90 jours précédant la première dose de zanidatamab et/ou charge totale à vie supérieure à 360 mg/m2 d'Adriamycine® ou équivalent.
  • Utilisation de corticostéroïdes administrés à des doses équivalentes à > 15 mg par jour de prednisone dans les 2 semaines suivant la première dose de zanidatamab, sauf autorisation contraire de l’investigateur coordinateur.
  • QTcF > 470 msec.
  • Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant l'inclusion, taux de troponine compatibles avec un infarctus du myocarde ou maladie cardiaque cliniquement significative, telle qu'une arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, une hypertension non contrôlée ou tout antécédent d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique.
  • Pancréatite aiguë ou chronique non contrôlée ou maladie hépatique de Child-Pugh C.
  • Maladie pulmonaire infiltrante cliniquement significative non liée à des métastases pulmonaires.
  • Antécédents d'hypersensibilité potentiellement mortelle aux anticorps monoclonaux ou aux protéines recombinantes.
  • - Neratinib & trastuzumab :
  • Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
  • Co-administration avec les produits médicamenteux, qui sont de puissants inducteurs de l'isoforme CYP3A4/P-gp du cytochrome P450, tels que la carbamazépine, la phénytoïne (antiépileptiques), le millepertuis (Hypericum perforatum) ou la rifampicine (antimycobactérien).
  • Patients souffrant de dyspnée au repos en raison de complications d'une tumeur maligne avancée ou de comorbidités.
  • Hypersensibilité aux protéines murines.
  • Pneumopathie active dans les 90 jours suivant l’initiation du trastuzumab ou antécédents connus de maladie pulmonaire interstitielle.
  • - Encorafenib & binimetinib :
  • Patients ayant des antécédents ou des signes actuels d'occlusion veineuse rétinienne ou de facteurs de risque d'occlusion veineuse rétinienne.
  • Patients atteints de troubles neuromusculaires concomitants associés à un taux élevé de creatine phosphokinase.
  • Patients présentant une hypokaliémie, une hypomagnésémie ou une hypocalcémie.
  • Patients avec un QTcF ≥ 450 msec pour les hommes ou ≥ 470 msec pour les femmes.
  • Utilisation actuelle ou prévue d'un inhibiteur puissant du CYP3A4.
  • 4 - Passage du bras contrôle à la thérapie MTT :
  • Contre-indication au MTT pour l'altération moléculaire constatée chez le patient.
  • Hypersensibilité antérieure connue au MTT pour l'altération moléculaire trouvée chez le patient, ou à tout composant de leur formulation.
  • Traitement avec tout agent antinéoplasique dans le cadre de l'entretien ou de la deuxième intention, après l'arrêt du 1L-SoC.
  • Toxicités du 1L-SoC non résolues au grade ≤ 2 avant le début du MTT à l'exception de l'alopécie.
  • 1L-SoC interrompu > 6 semaines avant le début du traitement croisé MTT.
  • Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du sujet à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole.
  • Femme enceinte ou allaitante.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression.

Carte des établissements