Étude SIOPEATRT01 : étude de phase 3, randomisée évaluant l'efficacité d'une chimiothérapie à haute dose (CHD) par rapport à la radiothérapie focale, comme traitement de consolidation, chez des enfants atteints d'une tumeur tératoïde / rhabdoïde atypique. (ATRT)

Résumé

Les tumeurs ATRT (tumeurs rhabdoïdes atypiques) sont des cancers agressifs du système nerveux central touchant principalement les enfants de moins de 2 ans. Elles sont difficiles à traiter, avec des taux de survie à 2 ans souvent inférieurs à 20 %. Les traitements actuels, comme la chimiothérapie à haute dose et la radiothérapie, peuvent entraîner des rémissions, mais leurs effets secondaires à long terme restent préoccupants.
Cet essai évalue l’efficacité de différentes stratégies thérapeutiques chez des enfants ayant une tumeur ATRT (tumeur rhabdoïde atypique) du système nerveux central. L’étude comprend trois parties : 
1- La partie A comparera la non-infériorité de trois cures de chimiothérapie à haute dose (CHD) par rapport à la radiothérapie focale (RT) associée à une chimiothérapie conventionnelle comme traitement de consolidation. 
2- La parties B évaluera la CHD en fonction de critères d’inéligibilité.
3- La partie C évaluera la RT en fonction de critères d’inéligibilité.
L'essai prévoit d'inclure un total de 152 patients dans la Partie A, répartis en deux groupes de 76 patients chacun. En France, jusqu'à 48 patients pourront être inclus dans toutes les parties de l'étude, répartis sur 10 centres.
1- Partie A (répartition des patients de manière aléatoire) : Comparaison de 2 stratégies de consolidation chez les enfants âgés de 12 à 35 mois après une chimiothérapie d’induction.
Dans le groupe RT (76 patients), les patients recevront une radiothérapie focale après une chimiothérapie conventionnelle (DOX-ICE-VCA + méthotrexate intraventriculaire).
Dans le groupe CHD (76 patients), les patients recevront 3 cures de chimiothérapie à haute dose après chimiothérapie d'induction standard.
2- Partie B (enfants de moins de 12 mois ou non éligibles à la RT). Les patients recevront le même traitement que dans le groupe CHD de la partie A.
3- Partie C (enfants de plus de 36 mois ou non éligibles à la CHD). Les patients recevront le même traitement que dans le groupe RT de la partie A.
Les patients feront des évaluations standardisées, pour l’étude neuropsychologique, à la fin du traitement d’induction, puis à 2 et 5 ans après.
L’étude, menée dans 10 centres en France, se déroulera sur environ 8 ans, avec 5 ans d’inclusion pour atteindre les 152 patients de la partie A, 1 an de traitement et un suivi allant de 2 ans jusqu’à 5 ans (pour l’étude neuropsychologique) pour chaque patient.

Population cible

• Type de cancer : Tumeur tératoïde / rhabdoïde atypique.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Inférieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005771
• EudraCT/ID-RCB : 2022-501456-28-00
• Liens d'intérêt : https://www.gpoh.de/kinderkrebsinfo/content/health_professionals/clinical_trials/therapy_trials_and_registries/siopeatrt01/index_eng.html

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Essai « parapluie » international prospectif pour les enfants atteints de tumeurs tératoïdes / rhabdoïdes atypiques (ATRT) comprenant une étude randomisée de phase III évaluant la non-infériorité de trois cures de chimiothérapie à haute dose (CHD) par rapport à la radiothérapie.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 3, randomisée et multicentrique. Tous les patients commenceront par une chirurgie ou une biopsie suivie d’une chimiothérapie d’induction standard, selon le protovole EU-RHAB, dite DOX-ICE-VCA + méthotrexate intraventriculaire et comprenant : - Doxorubicine en IV à J1 et J2, - Ifosfamide en IV à J1, J2 et J3, - Carboplatine en IV à J1, - Etoposide en IV à J1, J2 et J3, - Vincristine en IV à J1 et J8, - Cyclophosphamide en IV à J1, - Actinomycine D en IV à J1 et J2, - Méthotrexate en intraventriculaire de J1 à J4 (avec DOX et ICE) ou à J2 et J3 (avec VCA). Cette étude srea divisée en 3 parties : A- Partie A : les patients seront randomisés en 2 bras. - Bras RT (76 patients) : les patients recevront une radiothérapie focale associé à 12 cures de chimiothérapie au protocole EU-RHAB. - Bras CHD (76 patients) : les patients recevront 4 à 6 cures de chimiothérapie au protocole EU-RHAB., puis 3 cures, espacées de 28 jours, d'une chimiothérapie Haute Dose par du carboplatine (J-3, J-2) et du thiotepa (J-3 et J-2). Une réinjection des cellules souches autologues est effectuée à J0. B- Partie B (enfants de moins de 12 mois ou inéligibles à la RT) : les patients recevront le même traitement que dans le bras CHD de la partie A. C- Partie C (enfants de plus de 36 mois ou inéligibles à la CHD) : les patients recevront le même traitement que dans le bras RT de la partie A. Les patients feront des évaluations standardisées, pour l’étude neuropsychologique, à la fin du traitement d’induction, puis à 2 et 5 ans après. L’étude, menée dans 10 centres en France, se déroulera sur environ 8 ans, avec 5 ans d’inclusion pour atteindre les 152 patients de la partie A, 1 an de traitement et un suivi allant de 2 ans jusqu’à 5 ans (pour l’étude neuropsychologique) pour chaque patient.

Objectif(s) principal(aux) : Partie A (randomisée) : Évaluer la non-infériorité de 3 cures de chimiothérapie à haute dose (CHD), par rapport à une radiothérapie (RT) focale associée à une chimiothérapie conventionnelle comme traitement de consolidation après une chimiothérapie conventionnelle chez des enfants atteints d’ATRT âgés de 12 à 35 mois au moment du traitement de consolidation. Partie B (non-randomisée): Évaluer l'efficacité de 3 cures de CHD comme traitement de consolidation après une chimiothérapie conventionnelle chez les enfants atteints d'ATRT âgés de moins de 12 mois au moment de la CHD ou présentant des contre-indications à la RT et non éligibles à la randomisation dans le cadre de la partie A. Partie C (non-randomisée): Évaluer l'efficacité de la RT comme traitement de consolidation associée à une chimiothérapie de type conventionnel par rapport à des témoins historiques, chez les enfants atteints d'ATRT âgés de ≥ 36 mois ou présentant des contre-indications à la CHD et inéligibles à la partie A.

Objectifs secondaires :

• Partie A : Évaluer la non-infériorité, par l’évaluation de la survie globale à 5 ans, de trois cures par CHD par rapport à une RT focale associée à une chimiothérapie conventionnelle.
• Partie A : Comparer les résultats neurocognitifs dans les deux bras de traitement avant la randomisation, 2 et 5 ans après la randomisation, incluant la manifestation et la quantification de la supériorité des performances neuropsychologiques chez les enfants et les adolescents atteints d'ATRT après un traitement par CHD, par rapport à ceux traités par RT ; identifier les facteurs de risque liés aux différences de résultats.
• Partie A : Comparer la qualité de vie dans les deux bras de traitement avant la randomisation, 2 et 5 ans après la randomisation.
• Partie A : Comparer la survie sans événement (EFS), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) entre les deux bras et par rapport aux témoins historiques.
• Partie A : Comparer l'incidence et la gravité des événements indésirables (EI) dans chacun des bras.
• Partie A : Comparer l'incidence et la gravité des effets tardifs dans chacun des bras.
• Partie A : Évaluer la réponse à la chimiothérapie d'induction et la comparer à celle des contrôles historiques.
• Parties B et C : Évaluer les résultats neurocognitifs dans les cohortes suivant l'induction au moment du diagnostic, 2 et 5 ans après le diagnostic.
• Parties B et C : Évaluer la qualité de vie dans les cohortes suivant l'induction au moment du diagnostic, 2 et 5 ans après le diagnostic.
• Parties B et C : Comparer l'EFS et la PFS à celles des contrôles historiques.
• Parties B et C : Évaluer l'incidence et la gravité des EI et l'incidence et la gravité des effets tardifs.
• Parties B et C : Évaluer la réponse à la chimiothérapie d'induction et la comparer à celle des contrôles historiques.
• Partie B : Évaluer l'efficacité, par évaluation de la survie globale à 5 ans, de trois cures de CHD comme traitement de consolidation après une chimiothérapie de type conventionnel chez des enfants atteints d'ATRT âgés de moins de 12 mois au moment de la CHD et non éligibles à la randomisation dans la partie A, par rapport à des contrôles historiques.
• Partie C : Évaluer l'efficacité, par évaluation de la survie globale à 5 ans, de la RT comme traitement de consolidation, combinée à une chimiothérapie de type conventionnel chez des enfants atteints d'ATRT âgés ≥ 36 mois et non éligibles à la randomisation dans la partie A, par rapport à des contrôles historiques.
• Toutes les parties : Identifier et décrire de nouveaux facteurs de risque cliniques et biologiques chez les enfants atteints d'ATRT.
• Toutes les parties : Explorer la relation entre les sous-groupes moléculaires définis par les tests de méthylation 850k méthylation et les caractéristiques cliniques.
• Toutes les parties : Évaluer la faisabilité d'une évaluation de référence pour tous les patients inclus.
• Toutes les parties : Détecter, quantifier et identifier les facteurs de risque d'augmentation des séquelles cognitives au fil du temps après traitement, parmi les patients des trois parties de l'étude.
• Toutes les parties : Comparer les fonctions cognitives des enfants aux résultats des patients atteints d'autres entités tumorales du système nerveux central.
• Etude neuropsychologique : Connaître les conséquences de la maladie et des traitements à un stade précoce sur le développement cognitif des enfants.
• Etude neuropsychologique : Déterminer les différences d’effets tardifs possibles entre les différents groupes sur le développement cognitif des patients.

Critères d’inclusion :

• Âge ≤ 18 ans.
• Pathologie compatible avec une tumeur tératoïde / rhabdoïde atypique (ATRT) et avec une perte d'INI1/BRG1, et/ou une altération biallélique de SMARCB1 ou SMARCA4 confirmé par le laboratoire de référence.
• Patient inclus dans l'essaie "parapluie" SIOPE ATRT01
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.
• Patient ayant reçu 3 cures de chimiothérapie d’induction, tel que prévu par le protocole, et présentant une maladie stable ou en réponse après l'induction.
• Patient partie A : Âge prévu de 12 à 35 mois au moment de la thérapie de consolidation (RT ou CHD).
• IRM et examen du LCR après 3 cures de chimiothérapie montrant une maladie stable ou en réponse (revue centralisée).
• Fonction hépatique : Bilirubine ≤ 1,5 × LNS, transaminases ≤ 3,0 x LNS.
• Fonction rénale : Créatinine ≤ 1,5 x LSN et débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré dans les normes définies en fonction de l'âge, selon les méthodes standard nationales.
• Fonction cardiarque : fraction d’éjection ≥ 50% ou fraction de raccourcissement ≥ 29% en échocardiographie.
• Patient partie B : Non éligible à la radiothérapie (par exemple, âge <12 mois ou autres contre-indications).
• Tumeur tératoïde / rhabdoïde atypique (ATRT) confirmée par revue centralisée de l’histopathologie.
• Patient partie C : Age ≥ 36 mois ou CHD contre-indiquée ou patient non éligible pour l'essai randomisé (partie A).
• Patient partie B : Non éligible pour l'essai randomisé (partie A) (par exemple, refus de la randomisation).

Critères de non inclusion :

• Chimiothérapie antérieure ou concomitante dirigée contre la tumeur, RT ou thérapie ciblée, autres que dans le cadre de l'essai SIOPE ATRT01.
• Patient partie A : Maladie métastatique au diagnostic primaire.
• Tumeurs rhabdoïdes multifocales synchrones.
• A l'inclusion, diarrhée de grade 3 ou plus selon le CTCAE v5.0, si non contrôlée malgré un traitement de support optimal.
• Antécédents ou présence d'une maladie cardiaque cliniquement significative.
• Hypertension pulmonaire diagnostiquée par un cardiologue pédiatre, avec des signes indirects (échocardiographie) ou directs (pression de l'artère pulmonaire ≥25mmHg).
• Contre-indication aux traitements de chimiothérapie prévus au protocole, selon les résumés des caractéristiques des produits (RCP).
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Participation à un autre essai clinique thérapeutique.
• Patients sous anticoagulants dérivés de la coumarine.
• Antécédents de thrombose ou de syndrome d'obstruction sinusoïdale (SOS).
• Toute infection en cours, non contrôlée et cliniquement significative (virale, bactérienne ou fongique).
• Neutropénie (ANC <0,5 x109/L) durant 6 semaines à compter du début de la précédente cure de chimiothérapie.
• Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie globale (OS) à 2 ans. (pour la Partie A : non-infériorité du bras CHD)