Etude SIOP EPENDYMOME II : étude de phase 2/3, visant à améliorer la précision du diagnostic primaire de l'épendymome et à explorer différentes stratégies thérapeutiques, chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Ependymome intracrânien ou spinal.

Spécialité(s) :

  • Radiothérapie
  • Chimiothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Entre 1 an et 22 ans.

Promoteur :

Centre Léon Bérard

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Financement :

PHRC National Cancer 2019

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 02/06/2015
Fin d'inclusion prévue le : 15/06/2028
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 536
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 26
Tous pays: 40

Résumé

Les épendymomes sont parmi les tumeurs cérébrales malignes les plus fréquentes chez les enfants et adolescents. Toutefois, leur pronostic reste mauvais et leur traitement ardu, la moitié des cas étant diagnostiqués chez des enfants de moins de 5 ans. Ce programme de recherche vise donc à améliorer le pronostic des enfants, adolescents et jeunes adultes atteints d’un épendymome en améliorant et harmonisant l’évaluation initiale de la maladie et sa prise en charge thérapeutique. Pour ce faire, il met en avant de nouvelles stratégies diagnostiques (revues centralisées d’anatomo-pathologie et d’imagerie) mais aussi thérapeutiques. Le but est de proposer in fine de nouvelles recommandations pour le traitement de ces patients.
Les patients inclus dans ce programme de recherche seront stratifiés selon leur âge, la localisation de leur tumeur et les résultats de leur chirurgie. Chaque sous-groupe sera étudié dans le cadre d’une étude randomisée afin d’évaluer la stratégie thérapeutique proposée.
- Strate 1: Patients âgés de 12 mois et plus et sans tumeur résiduelle
- Strate 2: Patients âgés de 12 mois et plus et présentant une maladie résiduelle inopérable.
- Strate 3: Patients âgés de moins de 12 mois ou non éligibles à la radiothérapie du fait de l’âge du patient au moment du diagnostic, la localisation de la tumeur, la décision des parents ou du clinicien et selon les critères nationaux du pays concerné.
L'objectif de l'étude est d'améliorer la précision du diagnostic primaire de l'épendymome et à explorer différentes stratégies thérapeutiques chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes. 
L'étude comprendra un examen centralisé de l’imagerie pré et postopératoire pour évaluer l’exhaustivité de la résection.
L'étude comprendra également une revue anatomopathologique centralisée afin de confirmer le diagnostic histologique. Les marqueurs biologiques seront évalués prospectivement pour une évaluation prospective des sous-groupes de la maladie. D'autres évaluations biologiques seront coordonnées dans le cadre de l'étude BIOMECA.
Après l'intervention chirurgicale et la revue centralisée des examens d'imagerie et d'anatomopathologie, les patients se verront proposer, si possible, une réintervention chirurgicale. Les patients seront inclus dans l'une des trois strates suivantes : résultat de la résection chirurgicale initiale (maladie résiduelle ou absence de maladie résiduelle), âge ou éligibilité à la radiothérapie. Ces trois strates correspondront à trois stratégies thérapeutiques selon l'état du patient.
1- La strate 1 sera une étude randomisée de phase 3 destinée aux patients ayant subi une résection complète, sans maladie résiduelle mesurable (confirmée par IRM centralisée) et âgés de plus de 12 mois à moins de 22 ans au moment du diagnostic. Ces patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes :
Dans le groupe A , les patients recevront une radiothérapie conformationnelle suivie de 16 semaines d'une chimiothérapie VEC + cisplatine comprenant de la vincristine, l'étoposide, le cyclophosphamide et le cisplatine.
Dans le groupe B, les patients recevront seulement la radiothérapie conformationnelle.
2- La strate 2 sera une étude randomisée de phase 2 destinée aux patients présentant une maladie résiduelle mesurable et inopérable, âgés de plus de 12 mois à moins de 22 ans au moment du diagnostic. Ces patients seront répartis de façon aléatoire pour recevoir 2 schémas thérapeutiques différents :
Après la chimiothérapie de première intention, la réponse sera évaluée par IRM et une deuxième intervention chirurgicale sera pratiquée si possible. Pour les patients présentant une maladie résiduelle non résécable malgré la chimiothérapie de première intention et pour lesquels une deuxième intervention chirurgicale n'est pas envisageable, une étude de sécurité sera menée pour une dose de radiothérapie de rappel, administrée à la tumeur résiduelle immédiatement après la radiothérapie conformationnelle. Les patients sans signe de maladie résiduelle après la chimiothérapie et/ou une deuxième intervention chirurgicale ne seront pas éligibles à une dose de radiothérapie de rappel. Tous les patients n’ayant pas montré de progression sous chimiothérapie recevront, comme traitement d’entretien, un traitement de 16 semaines de VEC-CDDP après la fin de la radiothérapie.
Dans le groupe A, les patients recevront une chimiothérapie VEC associé au méthotrexate à haute dose (VEC + HD-MTX), suivie d'une radiothérapie conformationnelle +/- boost.
Dans le groupe B, les patients recevront une chimiothérapie VEC suivi d'une radiothérapie conformationnelle (+/- boost).
3- La strate 3 sera une étude randomisée de phase 2 de chimiothérapie chez les enfants de moins de 12 mois ou non éligibles à la radiothérapie. Ces patients seront répartis de façon aléatoire pour recevoir une chimiothérapie à dose dense alternant des médicaments myélosuppresseurs et relativement non myélosuppresseurs à intervalles de deux semaines, avec ou sans ajout de valproate, un inhibiteur de l'histone désacétylase.
Dans le groupe A, les patients recevront une chimiothérapie VEC dose dense associé au Valproate.
Dans le groupe B, Les patients recevront une chimiothérapie VEC dose dense.
Les patients pourront participer à une étude ancillaire biologique organisée par le consortium BIOMECA “Biomarkers of Ependymomas in Children and Adolescents (BIOMECA)” à travers une collaboration dont le but est d’identifier les bio marqueurs informatifs et pronostics pour l’évaluation de la maladie et la prédiction de la réponse au traitement. Cette initiative hautement prioritaire est un élément essentiel du programme global SIOP Ependymoma II pour l’amélioration des traitements de l’épendymome.

Population cible

  • Type de cancer : Ependymome intracrânien ou spinal.
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Entre 1 an et 22 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-004743
  • EudraCT/ID-RCB : 2013-002766-39
  • Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT02265770

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2-3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Programme SIOP EPENDYMOME II : Programme clinique international pour le diagnostic et le traitement d’enfants, adolescents et jeunes adultes présentant un épendymome.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 2/3, non randomisée et multicentrique, visant à améliorer la précision du diagnostic primaire de l'épendymome et à explorer différentes stratégies thérapeutiques chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes. L'étude comprend un examen centralisé d’imagerie pré et postopératoire pour évaluer l’exhaustivité de la résection. L'étude comprend également une revue anatomopathologique centralisée afin de confirmer le diagnostic histologique. Une évaluation prospective des marqueurs biologiques est effectuée pour déterminer les sous-groupes de la maladie. D'autres évaluations biologiques sont coordonnées dans le cadre de l'étude BIOMECA. Après l'intervention chirurgicale et la revue centralisée des examens d'imagerie et d'anatomopathologie, les patients se verront proposer, si possible, une réintervention chirurgicale. Les patients seront répartis en 3 strates en fonction du résultat de la résection chirurgicale initiale (maladie résiduelle ou absence de maladie résiduelle), de l'âge ou de l'éligibilité à la radiothérapie. Ces 3 strates correspondent à 3 stratégies thérapeutiques selon l'état du patient. 1- Strate 1 : étude randomisée de phase 3 destinée aux patients ayant subi une résection complète, sans maladie résiduelle mesurable (confirmée par IRM centralisée) et âgés de plus de 12 mois à moins de 22 ans au moment du diagnostic. Ces patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients recevront une radiothérapie conformationnelle suivie de 16 semaines d'une chimiothérapie par VEC et cisplatine administré comme suit ; cisplatine IV à J1, J36, J71 et J106, de la vincristine IV à J1-J3, J36-J38, J71-J73 et J106-j108, de l'étoposide IV sur 60 minutes à J1, J36, J71 et J106, et cyclophosphamide IV sur 60 minutes J22, J57 et J92. - Bras B : les patients recevront une radiothérapie conformationnelle. 2- Strate 2 : étude randomisée de phase 2 destinée aux patients présentant une maladie résiduelle mesurable et inopérable, âgés de plus de 12 mois à moins de 22 ans au moment du diagnostic. Ces patients sont randomisés pour recevoir deux schémas thérapeutiques différents : chimiothérapie VEC ou VEC + méthotrexate à haute dose (VEC + HD-MTX). Après la chimiothérapie de première intention, la réponse est évaluée par IRM et une deuxième intervention chirurgicale est pratiquée si possible. Pour les patients présentant une maladie résiduelle non résécable malgré la chimiothérapie de première intention et pour lesquels une deuxième intervention chirurgicale n'est pas envisageable, une étude de sécurité est menée pour une dose de radiothérapie de rappel, administrée à la tumeur résiduelle immédiatement après la radiothérapie conformationnelle. Les patients sans signe de maladie résiduelle après la chimiothérapie et/ou une deuxième intervention chirurgicale ne sont pas éligibles à une dose de radiothérapie de rappel. Tous les patients n’ayant pas montré de progression sous chimiothérapie reçoivent, comme traitement d’entretien, un traitement de 16 semaines de VEC-CDDP après la fin de la radiothérapie. - Bras A : Les patients recevront une chimiothérapie par VEC associé au méthotrexate haute dose (HD-MTX) suivi d'une radiothérapie conformationnelle (+/- boost). La vincristine sera administrée IV à J1-J3, J22-J24 et J43-J45, l'étoposide sera administré IV sur 60 minutes à J1, J22 et J43, le cyclophosphamide sera administré IV sur 60 minutes à J15, J36 et J57 et le méthotrexate sera administré IV de 24 heures. 10 % de la dose doit être administrée au cours de la première heure et 90 % au cours des 23 heures restantes. La perfusion doit se terminer à 24 heures même si elle n'est pas terminée. Les patients recevront ensuite une radiothérapie conformationnelle (+/- boost). - Bras B : les patients recevront une chimiothérapie VEC suivi d'une radiothérapie conformationnelle (+/- boost). La vincristine sera administrée IV à J1-J3, J22-J24 et J43-J45, l'étoposide sera administré IV sur 60 minutes à J1, J22 et J43, le cyclophosphamide sera administré IV sur 60 minutes à J15, J36 et J57. Les patients recevront ensuite une radiothérapie conformationnelle (+/- boost). 3- Strate 3 : étude randomisée de phase 2 chez les enfants de moins de 12 mois ou non éligibles à la radiothérapie. Ces patients sont randomisés pour recevoir une chimiothérapie à dose dense alternant des médicaments myélosuppresseurs et relativement non myélosuppresseurs à intervalles de 2 semaines, avec ou sans ajout de valproate, un inhibiteur de l'histone désacétylase. - Bras A : les patients recevront la chimiothérapie dose dense associée au Valproate. - Bras B : les patients recevront la chimiothérapie dose dense. Les patients pourront participer à une étude ancillaire biologique organisée par le consortium BIOMECA “Biomarkers of Ependymomas in Children and Adolescents (BIOMECA)” à travers une collaboration et dont le but est d’identifier les biomarqueurs informatifs et pronostics pour l’évaluation de la maladie et la prédiction de la réponse au traitement. Cette initiative hautement prioritaire est un élément essentiel du programme global SIOP Ependymoma II pour l’amélioration des traitements de l’épendymome.

Objectif(s) principal(aux) : Programme globale : Déterminer dans quelle mesure l’évaluation de la maladie résiduelle et le taux de résection complète peuvent être améliorés par des revues centralisées systématiques post chirurgicales des images IRM et des données d’anatomo-pathologie (en comparaison avec des contrôles historiques). Strate 1 : Comparer la survie sans progression des patients recevant 16 semaines de chimiothérapie (VEC-CDDP) après résection chirurgicale et radiothérapie conformationnelle comparée aux patients recevant une radiothérapie conformationnelle seule après chirurgie. Strate 2 : Comparer l’activité anti tumorale de d’une chimiothérapie par VEC seul versus VEC + méthotrexate haute-dose chez les patients présentant des résidus tumoraux après opération. Strate 3 : Evaluer la survie sans progression des patients non éligibles à la radiothérapie et recevant du valproate comme inhibiteur d’histone déacétylase en plus de leur chimiothérapie standard en comparaison des patients recevant la chimiothérapie standard seule.

Objectifs secondaires :

  • Programme global : Etudier la proportion de patients nécessitant une chirurgie de seconde intention en comparaison des contrôles historiques.
  • Strate 1 : Déterminer dans les deux bras de l’étude l'efficacité dans chaque sous-groupe moléculaire (décrite en termes de survie sans progression et de survie globale).
  • Strate 1 : Déterminer dans les deux bras de l’étude la survie globale.
  • Strate 1 : Déterminer dans les deux bras de l’étude la morbidité neuroendocrinienne et la morbidité neuropsychologique.
  • Strate 1 : Déterminer dans les deux bras de l’étude la qualité de survie.
  • Strate 1 : Déterminer dans les deux bras de l’étude le profil de sécurité et de tolérance.
  • Strate 2 : Déterminer dans les deux bras de l’étude la concordance entre l'examen radiologique centralisé et local de l'efficacité de la chimiothérapie post-opératoire.
  • Strate 2 : Déterminer dans les deux bras de l’étude l'efficacité dans chaque sous-groupe moléculaire.
  • Strate 2 : Déterminer dans les deux bras de l’étude la morbidité neuroendocrinienne et la morbidité neuropsychologique.
  • Strate 2 : Déterminer dans les deux bras de l’étude la qualité de survie.
  • Strate 2 : Déterminer dans les deux bras de l’étude le profil de sécurité et de tolérance.
  • Strate 2 : Déterminer dans le sous-groupe de patients ayant reçu un boost de 8 Gy après la chimiothérapie de première ligne et la radiothérapie conformationnelle de 59,4 Gy le profil de sécurité et la tolérance, la toxicité et la survie sans progression.
  • Strate 3 : Déterminer dans les deux bras de l’étude l'efficacité dans chaque sous-groupe moléculaire (décrite en termes de survie sans progression et de survie globale).
  • Strate 3 : Déterminer dans les deux bras de l’étude la survie globale.
  • Strate 3 : Déterminer dans les deux bras de l’étude la survie sans radiothérapie.
  • Strate 3 : Déterminer dans les deux bras de l’étude la morbidité neuroendocrinienne et la morbidité neuropsychologique.
  • Strate 3 : Déterminer dans les deux bras de l’étude la qualité de survie.
  • Strate 3 : Déterminer dans les deux bras de l’étude le profil de sécurité et de tolérance du valproate lorsqu’il est ajouté à la chimiothérapie de première ligne des enfants ne pouvant pas recevoir de radiothérapie.

Critères d’inclusion :

  • Résidant au sein de l’un des pays participant à l’étude.
  • Âge < 22 ans au moment du diagnostic.
  • Nouvellement diagnostiqué avec un épendymome intracrânien ou spinal.
  • Patient acceptant de faire don au centre national de référence d’anatomo-pathologie d’un bloc de tissus tumoraux fixés au formol et inclus dans la paraffine.
  • Consentement écrit du patient et/ou de ses parents ou tuteurs légaux pour la participation à l’étude proposée et acceptant de se conformer aux procédures du protocole ainsi qu’à la collection et aux transferts des données cliniques les concernant.
  • Consentement écrit du patient et/ou de ses parents ou tuteurs légaux pour la collection et le transfert des échantillons biologiques nécessaires à la confirmation de son diagnostic et à son suivi clinique.
  • Affilié à un régime de sécurité social lorsque cela est requis dans le pays concerné ou bénéficiaire d’un tel régime.
  • Critères d’inclusion aux études ancillaires biologiques BIOMECA:
  • Consentement écrit du patient et/ou de ses parents ou tuteurs légaux pour la collection et le transfert des échantillons biologiques nécessaires à l’analyse des biomarqueurs de l’épendymome dans le cadre du projet ancillaire BIOMECA.

Critères de non inclusion :

  • Tumeur autre qu’un épendymome.
  • Diagnostic initial antérieur à la date d’ouverture de l’étude SIOP Ependymome II.
  • Patients présentant un épendymome de type Subépendymome ou épendymoblastome.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Programme globale : Taux de résection complète. Strate 1 : survie sans progression. Strate 2 : taux de réponses objectives. Strate 3 : survie sans progression.

Carte des établissements