Etude RIVER-81 : étude de phase 2, visant à déterminer la dose et évaluer la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité clinique du RVU120 en association avec le vénétoclax, chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde qui n’ont pas répondu à un traitement antérieur par vénétoclax et agent hypométhylant.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Leucémie aiguë myéloïde récidivante ou réfractaire

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Inférieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

RYVU THERAPEUTICS

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 05/01/2024
Fin d'inclusion prévue le : 15/02/2026
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 98
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 8
Tous pays: 34

Résumé

Le RVU120, un nouvel inhibiteur, est en cours de développement pour le traitement de la leucémie aiguë myéloïde.
Le RVU120 a démontré des preuves convaincantes d’activité dans des modèles non cliniques de leucémie aiguë myéloïde, avec des expériences montrant une éradication sélective des cellules leucémiques, y compris des cellules présentant des caractéristiques de cellules souches leucémiques, tout en épargnant les cellules hématopoïétiques normales. Ce mécanisme d’action offre une nouvelle possibilité d’approche thérapeutique personnalisée et puissante pour la leucémie aiguë myéloïde.
L'objectif de l'étude est d'évaluer la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité clinique du RVU120 en association avec le vénétoclax chez des participants atteints de leucémie aiguë myéloïde qui n’ont pas répondu à un traitement antérieur par vénétoclax et agent hypométhylant.
Cette étude se composera de 3 parties. Elle commencera par une partie de détermination de la dose (Partie 1) visant à identifier le ou les niveaux de dose recommandés pour la partie 2 de RVU120 en association avec le vénétoclax. La Partie 3 s’appuiera sur la Partie 2 pour évaluer de manière plus approfondie l’efficacité clinique (rémission clinique, rémission complète avec rétablissement hématologique incomplet, rémission complète avec rétablissement hématologique partiel, avec ou sans maladie résiduelle mesurable).
Le calendrier de l’essai clinique comprendra une période de sélection de 21 jours maximum, une période de traitement au cours de laquelle le RVU120 + vénétoclax sera administré par cures de 21 jours, une fin du traitement (avec des évaluations jusqu’à environ 30 jours après la dernière dose de RVU120 et/ou de vénétoclax) et une période de suivi d’un an pendant laquelle les participants seront contactés tous les 3 mois pour connaître leur progression et leur statut de survie. Il existera un contrôle de fin de l’étude pour saisir la raison du retrait au moment du retrait de l’essai clinique.
Dans la partie 1, les patients seront inclus dans une cohorte pour évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance pendant la première cure de traitement, avant d’autoriser une augmentation progressive de la dose de RVU120 ou de vénétoclax dans la cohorte suivante. Le RVU120 sera daministré tous les 2 jours pendant 13 jours associé au vénétoclax 1 fois par jour pendant 14 jours, répété tous les 21 jours.
Dans la partie 2 (phase préliminaire de sélection à la dose), les patients recevront le RVU120 associé au vénétoclax à la dose recommandées par le comité de surveillance des données, afin d'évaluer de manière plus approfondie la sécurité d'emploi, l'activité anti-leucémique, le bénéfice clinique, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique.
Dans la partie 3, les patients recevront le RVU120 associé au vénétoclax à un niveau de dose et un schéma posologique sélectionnés dans la Partie 2 pour une évaluation plus approfondie des critères d'évaluation de l'étude.
Dans toutes les parties de l’essai clinique, les participants recevront l’association RVU120 + vénétoclax par cures de 21 jours jusqu’à la progression de la maladie, la survenue d’une toxicité intolérable (y compris la satisfaction des critères de
modification de la dose pour le retrait du traitement), l’éligibilité à une greffe ou la demande du participant de mettre fin à son implication dans l’essai clinique.

Population cible

  • Type de cancer : Leucémie aiguë myéloïde récidivante ou réfractaire
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Inférieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-005992
  • EudraCT/ID-RCB : 2023-505911-19-00
  • Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06191263

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Essai clinique multicentrique, en ouvert, de détermination de la dose, visant à évaluer la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité clinique du RVU120 en association avec le vénétoclax chez des participants atteints de leucémie aiguë myéloïde qui n’ont pas répondu à un traitement antérieur par vénétoclax et agent hypométhylant (RIVER-81).

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude multicentrique, de phase 2 de détermination de la dose, visant à évaluer la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité clinique du RVU120 en association avec le vénétoclax chez des participants atteints de leucémie aiguë myéloïde qui n’ont pas répondu à un traitement antérieur par vénétoclax et agent hypométhylant. Cette étude se compose de 3 parties. Elle commence par une partie de détermination de la dose (Partie 1) visant à identifier le ou les niveaux de dose recommandés de RVU120 + vénétoclax à tester dans la Partie 2. La Partie 3 s’appuie sur la Partie 2 et évalue de manière plus approfondie l’efficacité clinique (rémission clinique + rémission complète avec rétablissement hématologique incomplet + rémission complète avec rétablissement hématologique partiel, avec ou sans maladie résiduelle mesurable). Le calendrier de l’essai clinique comprend une période de sélection de 21 jours maximum, une période de traitement au cours de laquelle le RVU120 + vénétoclax est administré par cures de 21 jours, une fin du traitement (avec des évaluations jusqu’à environ 30 jours après la dernière dose de RVU120 et/ou de vénétoclax) et une période de suivi d’un an pendant laquelle les participants sont contactés tous les 3 mois pour connaître leur progression et leur statut de survie. Il existe un contrôle de fin de l’étude pour saisir la raison du retrait au moment du retrait de l’essai clinique. 1- Partie 1 : les patients reçoivent le RVU120 selon un schéma d'escalade de dose avec 3 pliaers de dose et 3 patients par palier. Le RVU120 est administré tous les 2 jours de J1 à J13 associé au vénétoclax 1 fois par jour de J1 à J14. Une fois la dose de RVU120 la plus élevée atteinte, des doses et des schémas supplémentaires de RVU120 + vénétoclax sont évaluées dans les cohortes 4 à 7. 2- Partie 2 (phase préliminaire de sélecction) : les patients reçoivent RVU120 associé au venetoclax à la dose et au schéma recommandés par le comité de surveillance des données sur la base des données de la partie 1, afin d'évaluer de manière plus approfondie la sécurité d'emploi, l'activité anti-leucémique, le bénéfice clinique, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique. 3- Partie 3 : La Partie 3 implique une cohorte de confirmation à un niveau de dose et un schéma posologique sélectionnés dans la Partie 2 pour une évaluation plus approfondie des critères d'évaluation de l'étude. Dans toutes les parties de l’essai clinique, les participants reçoivent l’association RVU120 + vénétoclax par cures de 21 jours jusqu’à la progression de la maladie, la survenue d’une toxicité intolérable (y compris la satisfaction des critères de modification de la dose pour le retrait du traitement), l’éligibilité à une greffe ou la demande du participant de mettre fin à son implication dans l’essai clinique.

Objectif(s) principal(aux) : Partie 1 : Déterminer la dose recommandée de RVU120 plus vénétoclax à administrer. Partie 2 et 3 : Evaluer l'activité anti-leucémique du RVU120 lorsqu'il est administré en association avec le vénétoclax.

Objectifs secondaires :

  • Déterminer la sécurité d'emploi et la tolérance du RVU120 lorsqu'il est administré en association avec le vénétoclax.
  • Evaluer d'autres critères d'évaluation de l'efficacité du RVU120 lorsqu'il est administré en association avec le vénétoclax.
  • Partie 1 : Caractériser la pharmacocinétique d'une dose unique et de doses multiples du RVU120 lorsqu'il est administré en association avec le vénétoclax.
  • Partie 2 et 3 : Evaluer l'effet du RVU120 lorsqu'il est administré en association avec le vénétoclax sur les résultats rapportés par les patients / la qualité de vie liée à la santé.

Critères d’inclusion :

  • Age ≥ 18 ans.
  • Diagnostic de leucémie aiguë myéloïde (LAM) (selon la classification de l'OMS de 2022).
  • LAM récidivante ou réfractaire (selon les critères ELN 2022).
  • Les patients doivent avoir échoué au traitement de première intention par vénétoclax associé à un agent hypométhylant.
  • Les patients ne doivent pas avoir d’autres options thérapeutiques susceptibles de produire un bénéfice clinique.
  • Statut de performance ECOG ≤ 1.
  • Fonction hématologique : Globules blancs < 25 x 10^9/L, plaquettes > 10 x 10^9/L le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude.
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN et transaminases ≤ 3,0 x LSN.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine (formule de Cockcroft & Gault) ≥ 50 mL/min.
  • Fonction cardiaque : FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) ≥ 40 % par électrocardiographie.
  • Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit et de suivre les procédures liées à l'étude.
  • Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif réalisé dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude.

Critères de non inclusion :

  • Leucémie aiguë promyélocytaire, le sous-type M3 de la LAM.
  • Leucémie active du système nerveux central.
  • Traitement antérieur avec une thérapie ciblant CDK8 et/ou CDK19.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
  • Greffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 120 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
  • Enceinte ou allaitante.
  • Maladie intercurrente non contrôlée susceptible de limiter l'espérance de vie ou la capacité à terminer l'étude.
  • Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du RVU120 et/ou du vénétoclax.
  • Prendre des médicaments, des compléments à base de plantes ou d'autres substances (y compris le tabac) qui sont connus pour être de puissants inhibiteurs ou des inducteurs modérés/forts ou des substrats sensibles du CYP1A2.
  • Prendre des médicaments, des médicaments en vente libre, des aliments ou des compléments à base de plantes connus pour être des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou de la P-gp (glycoprotéine P).
  • Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants des formulations RVU120 ou vénétoclax.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Partie 1 : Incidence et sévérité des événements indésirables y compris les événements pouvant être qualifiés de toxicité limitant la dose. Partie 2 et 3 : Taux de rémission complète composite, y compris la rémission complète avec rétablissement hématologique partiel, la rémission complète avec rétablissement hématologique incomplet, avec et sans maladie résiduelle minimale.

Carte des établissements