Etude MELODY-1 : étude de phase 1b, randomisée, de première administration chez l’être humain visant à évaluer l'efficacité et la tolérance du MB097 en association avec le pembrolizumab, chez les patients atteints de mélanome présentant une résistance primaire à une immunothérapie contenant un anti-PD-1.

Résumé

Le mélanome est un type grave de cancer de la peau qui peut se propager à d’autres parties du corps lorsque la maladie progresse. Les cellules de mélanome présentent de nombreuses mutations génétiques et sont donc sensibles aux nouveaux médicaments qui influencent le système immunitaire. En effet, les nouvelles immunothérapies permettent à environ la moitié des patients atteints de mélanome à un stade avancé de vivre longtemps sans progression de la maladie ni symptômes. Ces médicaments agissent en bloquant certaines protéines sur les cellules immunitaires et peuvent affecter la capacité du système immunitaire à combattre le cancer. Des options thérapeutiques améliorées sont encore nécessaires pour en étendre le bénéfice aux patients pour lesquels les immunothérapies ne fonctionnent pas (patients résistants au traitement). La résistance primaire aux inhibiteurs de PD-1 empêche toute réponse au traitement et peut avoir un impact sur la durée de survie des patients atteints de mélanome avancé.
Plusieurs mécanismes biologiques peuvent contribuer à expliquer pourquoi l’immunothérapie n’a pas l’effet escompté. Le microbiome intestinal, c’est-à-dire la communauté de bactéries présentes dans l’intestin, joue un rôle crucial dans la digestion des aliments et la protection contre les infections, mais il influence également le système immunitaire. Le microbiome intestinal a récemment été associé à de nombreuses maladies. Chez les patients atteints de cancer, il semble avoir un impact positif sur les taux de réponse aux traitements par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, tels que les médicaments anti-PD-1.
Microbiotica a identifié 9 espèces de bactéries principales fortement associées à une réponse positive à l’immunothérapie à base d’anti-PD-1. Le MB097 contient 9 bactéries communément présentes dans l’intestin humain. L’objectif du traitement au MB097 est d’augmenter le nombre de ces bactéries dans le microbiome intestinal des patients recevant un traitement par anti-PD1, car elles sont généralement moins nombreuses chez les patients qui résistent au traitement.
L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance et les effets indésirables potentiels d'un traitement associant le MB097 et le pembrolizumab, chez des patients atteints de mélanome cutané qui n’ont pas bien répondu aux immunothérapies.
L’étude évaluera également si l’association permet de contrôler la croissance de la tumeur chez ces patients.
Les patients seront répartis de façon aléatoire dans 2 groupes :
Dans le groupe 1, les patients recevront un traitement de préconditionnement par vancomycine, 4 fois par jour pendant 5 jours, suivi d'un traitement associant le MB097 1 fois par jour et le de pembrolizumab toutes les 3 semaines.
Dans le groupe 2, les patients recevront traitement associant le MB097 1 fois par jour et le de pembrolizumab toutes les 3 semaines.
Les patients du groupe 1 suivront 4 phases d’étude séquentielles : la sélection, le préconditionnement, le traitement et la période de suivi.
Les patients du groupe 2 ne suivront que 3 phases d’étude : la sélection, le traitement et la période de suivi.
Chaque patient participera à l’étude pendant environ 10 mois, y compris une période de suivi de 3 mois. Les patients qui semblent bénéficier du traitement à la fin de la période initiale pourront continuer à prendre le pembrolizumab seul pour une durée d’environ 18 mois au total.

Population cible

• Type de cancer : Mélanome cutané de stade III (non résécable) ou de stade IV.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005896
• EudraCT/ID-RCB : 2023-507377-17-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06540391

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase Ib, en ouvert, randomisée, visant à évaluer la sécurité d’emploi, la prise de greffe et les premiers signes d’activité clinique du MB097 en association avec le pembrolizumab chez les patients atteints de mélanome présentant une résistance primaire à une immunothérapie contenant un antiPD-1 (MELODY-1).

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1b, randomisée, de première administration chez l’être humain visant à évaluer la sécurité d’emploi, la prise de greffe et les premiers signes d’activité clinique du MB097 en association avec le pembrolizumab, chez les patients atteints de mélanome présentant une résistance primaire à une immunothérapie contenant un anti-PD-1. Les patients sont randomisés dans 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent un préconditionnement par vancomycine PO 4 fois par jour pendant 5 jours, suivi du MB097 PO, 1 fois par jour et du pembrolizumab IV, toutes les 3 semaines. - Bras B : les patients reçoivent du MB097 PO, 1 fois par jour et du pembrolizumab IV, toutes les 3 semaines. Les patients du bras A suivent 4 phases d’étude séquentielles : la sélection, le préconditionnement, le traitement et la période de suivi. Les patients du bras B ne suivent que 3 phases d’étude : la sélection, le traitement et la période de suivi. Chaque patient participe à l’étude pendant environ 10 mois, y compris une période de suivi de 3 mois. Les patients qui semblent bénéficier du traitement à la fin de la période initiale peuvent continuer à prendre le pembrolizumab seul pour une durée d’environ 18 mois au total.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité et tolérance du MB097 en association avec le pembrolizumab.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le meilleur taux de réponse objective (b-ORR) selon RECIST v1.1 et iRECIST.
• Evaluer le taux de réponse global (ORR) selon RECIST v1.1 et iRECIST.
• Evaluer le taux de contrôle de la maladie (DCR) selon RECIST v1.1 et iRECIST.
• Evaluer la durée de la réponse.
• Evaluer la survie sans progression.
• Evaluer le temps de progression.
• Evaluer la quantification des souches MB097 au départ et pendant la période d'intervention chez les patients traités par MB097 avec et sans préconditionnement à la vancomycine et corrélation avec les mesures d'efficacité.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Doit avoir un mélanome cutané primaire résistant et avoir connu une progression de la maladie telle que définie par RECIST v1.1 après avoir reçu au moins 6 semaines d'exposition à un traitement par inhibiteur PD-1/PD-L1, généralement en corrélation avec 2 cycles complets de traitement par inhibiteur PD-1/PD-L1.
• Confirmation histologique ou cytologique d'un mélanome cutané de stade III (non résécable) ou de stade IV.
• Maladie mesurable radiographiquement selon RECIST v1.1.
• Consentement éclairé écrit, conformément aux directives locales, signé et daté par le patient avant la réalisation de toute procédure, échantillonnage ou analyse spécifique à l'étude.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Fonction organique acceptable, comme en témoignent les données de laboratoire avant la première dose de tout médicament à l'étude.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines après le début de tout médicament à l'étude selon le jugement de l'investigateur.
• Doit être disposé et capable de se conformer au protocole, aux visites programmées, au plan de traitement, aux restrictions de l'étude, aux tests de laboratoire, aux directives en matière de contraception et à toutes les autres procédures de l'étude.

Critères de non inclusion :

• Tout traitement du mélanome suite à l’échec d’un traitement contenant de l’aPD-1, c’est-à-dire aucun traitement intermédiaire entre l’échec de l’aPD-1 et l’inscription à l’étude.
• Traitement antérieur avec l’un des médicaments suivants :
• - Radiothérapie ciblant les lésions dans les 6 semaines suivant la première dose de MB097.
• - Chirurgie invasive majeure, à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire, dans les 28 jours suivant la première dose de tout médicament à l'étude.
• - Utilisation de suppléments probiotiques dans les 7 jours suivant la première dose de toute étude.
• - Utilisation de LBP, y compris FMT, dans les 6 mois suivant le début du traitement par MB097.
• Infection active et non contrôlée nécessitant un traitement antimicrobien, antiviral ou antifongique systémique.
• Métastases cérébrales actives, non contrôlées et symptomatiques ou métastases leptoméningées
• Mélanome oculaire, uvéal, acral ou muqueux.
• Toxicités liées au traitement antérieur qui ne sont pas passées au grade 2 ou moins selon le NCI CTCAE v5.0.
• Les patients ayant des antécédents de colite d'origine immunitaire peuvent être inclus si les symptômes sont passés au grade 1 ou moins pendant au moins 14 jours avant le dépistage.
• Tout antécédent de toxicité immunitaire de grade 3 ou supérieur selon le CTCAE v5.0 provenant d'un CPI antérieur récurrent ou réfractaire aux stéroïdes.
• Hypersensibilité connue à l'un des ingrédients du ou des médicaments à l'étude ou hypersensibilité connue à la vancomycine (orale ou IV).
• Conditions médicales importantes qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre ou interférer avec la sécurité du patient ou l'intégrité des résultats de l'étude.
• Colite sévère de toute étiologie.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la première dose de tout médicament à l'étude, ou toute preuve de maladie résiduelle d'une tumeur maligne précédemment diagnostiquée.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
• Tout problème de sécurité cliniquement significatif lié à un traitement antérieur par IPC.
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 années précédant le dépistage.
• Antécédents d'utilisation d'un agent ou d'un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou participation actuelle à une étude sur un agent expérimental.
• Antécédents ou preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourraient fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient ou, de l'avis de l'investigateur, être considérées comme n'étant pas dans le meilleur intérêt du patient de participer à l'étude.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Effets indésirables et sur tout changement dans les analyses biologiques, les examens cliniques, les électrocardiogrammes et les paramètres vitaux.