Etude PREcoopERA : étude de de phase 2, randomisée, visant à évaluer l'efficacité et la tolérance du giredestrant par rapport au giredestrant associé à la triptoreline, ou à l’anastrozole associé à la triptoreline, chez des patientes atteintes de cancer du sein précoce ERpositif/HER2-négatif.

Résumé

L’incidence du cancer du sein augmente chez les femmes jeunes, principalement en raison de l’augmentation des tumeurs avec récepteurs œstrogéniques (ER) positifs. Au cours de la dernière décennie, un nombre croissant d’études cliniques se sont concentrées spécifiquement sur le traitement des femmes plus jeunes ayant une fonction ovarienne intacte.
Récemment, deux grandes études ont modifié la norme de soins actuelle pour les femmes préménopausées souffrant d’un cancer du sein précoce ER-positif/HER2-négatif, en recommandant l’ajout de la suppression de la fonction ovarienne (SFO) au tamoxifène ou en association à un inhibiteur de l’aromatase (IA) chez les patientes jeunes présentant un risque de récidive élevé. Plusieurs études observationnelles ont rapporté que le jeune âge est associé à des taux plus faibles de compliance au traitement adjuvant, ce qui pourrait suggérer que le niveau de toxicité est moins acceptable pour ces patientes. Pour cette raison, le traitement par un agoniste de la gonadolibérine (GnRH) ou de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) (ci-après GnRH/LHRH) associé à un IA n’est peut-être pas le meilleur choix. Chez bon nombre de ces jeunes patientes présentant déjà des effets indésirables et des problèmes de compliance, les injections mensuelles deviennent inacceptables. L’acceptation des traitements hormonaux par les femmes préménopausées souffrant de tumeurs ER-positives reste un problème important.
Néanmoins, il est bien reconnu que, chez les femmes préménopausées, les taux élevés d’œstrogènes rendent l’inhibition de l’aromatase inefficace sans SFO et que les agonistes de la GnRH/LHRH ont une efficacité similaire à celle de l’ovariectomie chirurgicale, en termes de réduction des taux d’œstrogènes. Par conséquent, bien qu’une déplétion œstrogénique complète via une SFO médiée par les agonistes de la GnRH/LHRH en combinaison avec un IA soit réalisable et qu’on ait démontré qu’elle améliore les résultats en termes de survie, les perspectives de ces jeunes patientes sont largement influencées par la toxicité sexuelle de ces schémas médicamenteux. Le développement clinique de nouveaux traitements hormonaux permettant d’obtenir des résultats similaires mais dans un environnement d’estradiol plus élevé est largement justifié.
Parmi les nouveaux traitements hormonaux potentiellement utiles dans le cadre néoadjuvant et adjuvant, on note l’émergence d’un nouvel agent de dégradation sélectif des récepteurs d’œstrogènes (SERD) administré par voie orale. Le giredestrant (GDC-9545) est un SERD efficace et puissant et un antagoniste complet, ce qui se traduit par une meilleure activité antiproliférative que les SERD connus. L’administration de giredestrant à des patientes préménopausées (soit dans le cadre d’une maladie avancée, soit dans le cadre d’une étude clinique adjuvante en cours) est actuellement toujours combinée à une SFO. À l’heure actuelle, on ignore si la SFO médiée par un agoniste de la GnRH/LHRH est nécessaire en combinaison avec un traitement par SERD.
Les mécanismes pharmacodynamiques bien connus du giredestrant pourraient bien prendre leur pleine mesure en présence de taux d’E2 plus élevés, car le mécanisme d’action de base est une compétition très puissante pour la liaison de l’E2 (et la dégradation des ER) plutôt qu’une déplétion en œstrogènes (que l’on observe après l’inhibition de l’aromatase). Ce manque de preuves est à la base de la justification de cette étude, car il n’existe aucune preuve clinique en faveur de l’administration de giredestrant seul (sans SFO) à des patientes préménopausées souffrant d’un cancer du sein ER-positif.
Pour tester cette hypothèse, nous pensons qu’il est judicieux de mener un essai de Windowof-Opportunity (WOO) axé sur les biomarqueurs, à savoir un court essai pré-chirurgical lors duquel les patientes sont traitées pendant 4 semaines, immédiatement après leur biopsie diagnostique et avant la chirurgie mammaire. Des biomarqueurs de l’activité cellulaire (Ki-67) et/ou de la modulation de la cible médicamenteuse sont mesurés dans les biopsies peropératoires et/ou dans la pièce opératoire, démontrant l’utilité et la validité des modifications du score Ki-67 en tant qu’élément prédictif du bénéfice du traitement et du résultat à long terme. Les résultats récents de l’essai WSG-ADAPT du West German Study Group ont montré la faisabilité du concept multicentrique prospectif d’ADAPT, combinant l’évaluation statique et dynamique des biomarqueurs pour des décisions thérapeutiques individualisées dans le cancer du sein précoce. Cet essai a confirmé les preuves précédentes indiquant que le test dynamique du Ki-67 est cliniquement faisable, qu’il peut être facilement intégré dans le flux de travail préopératoire et qu’il aide à affiner les décisions thérapeutiques en cas de cancer du sein précoce HR-positif/HER2-négatif. Le Ki-67 postopératoire peut facilement être déterminé dans la pièce opératoire (à moins qu’une chimiothérapie néoadjuvante ne soit prévue, ce qui nécessiterait alors une seconde biopsie).
L'objectif de l'étude d'évaluer l’activité et la sécurité du giredestrant par rapport au giredestrant associé à la triptoreline et par rapport à l’anastrozole associé triptoreline.
Les patientes sont réparties de façon aléatoire en 3 groupes :
Dans le groupe 1, les patientes recevront le giredestrant une fois par jour jusqu'à la nouvelle biopsie/chirurgie.
Dans le groupe 2, les patientes recevront le giredestrant une fois par jour jusqu'à la nouvelle biopsie/chirurgie, associé à la triptoreline administré une fois le premier jour.
Dans le groupe 3, les patientes recevront l'anastrozole une fois par jour jusqu'à la nouvelle biopsie/chirurgie, associé à la triptoreline administré une fois le premier jour.
La nouvelle biopsie/chirurgie devront idéalement être réalisée au Jour 29 (± 3 jours). En cas de retard, la nouvelle biopsie/chirurgie devront être effectuée le plus près possible du Jour 29.
Les visites cliniques devraient s’étaler sur environ 28 mois, incluant une phase de démarrage de 6 mois au cours de laquelle les sites seront activés, 20 mois de recrutement et 2 mois de suivi supplémentaire après l’enrôlement de la dernière patiente. 

Population cible

• Type de cancer : Cancer du sein invasif opérable.
• Sexe : femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005811
• EudraCT/ID-RCB : 2022-503013-32-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05896566

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Un essai de Window-of-Opportunity du giredestrant +/- triptorelin vs de l’anastrozole + triptorelin chez des patientes préménopausées souffrant d’un cancer du sein précoce ERpositif/HER2-négatif.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de de phase 2, randomisée et de Window-of-Opportunity (WOO). Les patientes sont randomisées en 3 bras : - Bras A : les patientes reçoivent le giredestrant une fois par jour PO, de J1 au jour de la nouvelle biopsie/chirurgie. - Bras B : les patientes reçoivent le giredestrant une fois par jour PO, de J1 au jour de la nouvelle biopsie/chirurgie, associé à la triptoreline en IM à J1. - Bras C : les patientes reçoivent l'anastrozole une fois par jour PO, de J1 au jour de la nouvelle biopsie/chirurgie, associé à la triptoreline en IM à J1. La nouvelle biopsie/chirurgie doit idéalement être réalisée à J29 (± 3 jours). En cas de retard, la nouvelle biopsie/chirurgie doit être effectuée le plus près possible du J29. Les visites cliniques doivent s’étaler sur environ 28 mois, incluant une phase de démarrage de 6 mois au cours de laquelle les sites sont activés, 20 mois de recrutement et 2 mois de suivi supplémentaire après l’enrôlement de la dernière patiente. 

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer si un traitement de 4 semaines par giredestrant + triptorelin a une plus grande activité antiproliférative que l’anastrozole + triptorelin chez des patientes préménopausées souffrant d’un cancer du sein invasif opérable ER-positif/HER2- négatif. Déterminer si un traitement de 4 semaines par giredestrant sans triptorelin a une activité antiproliférative similaire (non-inférieure) à celle du giredestrant + triptorelin chez des patientes préménopausées souffrant d’un cancer du sein invasif opérable ERpositif/HER2-négatif.

Objectifs secondaires :

• Évaluer si un traitement de 4 semaines par giredestrant sans triptorelin a une activité antiproliférative supérieure à celle de l’anastrozole + triptorelin chez des patientes préménopausées souffrant d’un cancer du sein invasif opérable ER-positif/HER2- négatif.
• Évaluer la sécurité et la tolérance d’un traitement de 4 semaines par giredestrant avec ou sans triptorelin chez des patientes préménopausées souffrant d’un cancer du sein invasif opérable ER-positif/HER2-négatif.
• Évaluer la réduction de l’estradiol et d’autres taux hormonaux sanguins après 4 semaines de traitement par giredestrant avec ou sans triptorelin chez des patientes préménopausées souffrant d’un cancer du sein invasif opérable ER-positif/HER2- négatif.
• Évaluer s’il existe une hétérogénéité de l’activité antiproliférative d’un traitement de 4 semaines par giredestrant sans triptorelin en fonction des caractéristiques cliniques chez des patientes préménopausées souffrant d’un cancer du sein invasif opérable ERpositif/HER2-négatif.
• Examiner si un traitement de 4 semaines influence les changements dans le tissu tumoral et/ou les biomarqueurs circulants, par exemple le profil d’expression génique, qui peuvent donner un aperçu de l’hétérogénéité de l’activité du traitement ou de l’apparition d’une résistance précoce dans cette population.

Critères d’inclusion :

• Femmes préménopausées âgées de ≥ 18 ans, le statut préménopausique étant défini comme suit :
• - Estradiol (E2) dans la zone de préménopause (selon les paramètres de l’institution) ou
• - La patiente a eu des menstruations régulières au cours des 6 mois précédant la sélection et n’a utilisé aucune forme de contraception hormonale ni aucun autre traitement hormonal pendant cette période.
• Carcinome mammaire invasif opérable confirmé histologiquement.
• Éligibilité pour une chirurgie mammaire conservatrice ou une mastectomie immédiate :
• - stade I, stade II ou stade III opérable (à l’exclusion de T4).
• - La taille de la tumeur doit être ≥ 1,0 cm.
• - Les tumeurs multicentriques et multifocales et les cancers du sein bilatéraux sont autorisés, mais les investigateurs doivent s’assurer que le même foyer tumoral est biopsié avant et après le traitement.
• - Les patientes présentant une maladie métastatique à distance ne sont pas éligibles.
• Tumeur positive pour les récepteurs œstrogéniques (ER) documentée conformément aux recommandations de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) / du College of American Pathologists (CAP), évaluée localement et définie comme ≥ 1 % de cellules tumorales positives pour la coloration.
• Tumeur négative pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) documentée conformément aux recommandations de 2018 de l’ASCO / du CAP, selon l’évaluation locale.
• Ki-67 ≥ 10 % dans la biopsie diagnostique, selon l’évaluation locale.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Fréquence cardiaque au repos ≥ 50 bpm.
• Fonction hématologique, rénale et hépatique normale.
• Test de grossesse (ß-HCG) sérique ou urinaire négatif dans les 5 semaines précédant la randomisation.
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant la période de traitement et pendant 10 jours après la dernière dose.
• Le consentement éclairé (CE) écrit doit être signé et daté par la patiente et l’Investigateur avant la randomisation.
• Disponibilité du matériel tumoral provenant de la biopsie diagnostique avant le traitement et accord de la patiente de fournir des échantillons de tumeur et de sang en vue d’un Examen Pathologique Central (EPC) et pour des études translationnelles dans le cadre de ce protocole.

Critères de non inclusion :

• Cancer du sein de stade IV (métastatique).
• Cancer du sein inflammatoire (cT4d).
• Traitement systémique ou local préalable pour le cancer du sein primaire, faisant actuellement l’objet d’une investigation.
• Traitement par un analogue de la GnRH/LHRH dans les 12 mois précédant la randomisation.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Antécédent connu et cliniquement significatif de maladie hépatique correspondant à une classe B ou C de Child-Pugh, y compris une hépatite.
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire susceptible d’augmenter le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration du produit expérimental ou d’interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude et qui, de l’avis de l’Investigateur, rendrait la patiente inapte à participer à cette étude.
• Antécédent de diathèse hémorragique, de coagulopathie ou de thromboembolie documenté.
• Maladie cardiaque active ou antécédent de dysfonction cardiaque.
• Antécédent de troubles du rythme ventriculaire ou présence de facteurs de risque pour des troubles du rythme ventriculaire.
• Traitement actuel par médicaments connus pour allonger l’intervalle QT.
• Traitement par inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours ou dans les 5 demi-vies d’élimination du médicament (selon la durée la plus longue) précédant le début du traitement de l’étude.
• Problèmes connus de déglutition des médicaments oraux.
• Maladie inflammatoire active de l’intestin ou diarrhée chronique, syndrome de l’intestin court ou chirurgie gastro-intestinale haute majeure, y compris résection gastrique.
• Infection grave nécessitant des antibiotiques par voie orale ou IV.
• Toute tumeur active dont l’histologie n’est pas celle d’un cancer du sein.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Avis de l’investigateur contre-indiquant la participation à l’étude, s’il est peu probable que la patiente se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l’étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Variation du Ki-67 entre une biopsie tumorale prétraitement et une nouvelle biopsie tumorale post-traitement.