Étude EXPAND-1 : étude de phase 1/2, évaluant la sécurité d’emploi et l’activité antitumorale de l’ANV600 administré en monothérapie et en association avec le pembrolizumab, chez des patients ayant des tumeurs solides avancées

Résumé

Le cancer peut affaiblir le système immunitaire, qui aide normalement à combattre les maladies. Une protéine appelée interleukine-2 (IL-2) stimule certaines cellules du système immunitaire, les lymphocytes T, pour attaquer les cellules cancéreuses. L’ANV600 est un médicament qui copie cette protéine IL-2 et la dirige directement vers ces cellules immunitaires présentes dans la tumeur. En association avec un autre traitement, le pembrolizumab, qui aide aussi le système immunitaire à rester actif, cette nouvelle approche pourrait mieux contrôler la croissance du cancer.
Cette étude clinique va évaluer un médicament expérimental appelé ANV600, administré seul ou en association avec un autre médicament, le pembrolizumab. L’objectif sera de tester sa sécurité et son efficacité contre la tumeur chez des patients adultes ayant différents types de cancers solides avancés.
L’étude se déroulera en deux étapes principales :
1 -  Etape 1 (Augmentation des doses) : Cette première phase inclura des patients dont la tumeur a progressé malgré un traitement standard ou qui ne peuvent pas le supporter. L’objectif principal sera de déterminer la dose maximale tolérée d’ANV600, seul ou avec pembrolizumab, et d’évaluer son effet sur la tumeur afin de choisir la meilleure dose à utiliser pour la phase suivante.
2 -  Etape 2 (Phase d’expansion) : Cette phase d’expansion étudiera l’efficacité d’ANV600 dans 3 groupes distincts de patients adultes ayant des tumeurs solides avancées :
Dans le groupe 1, les patients avec un mélanome cutané de stade 3 ou 4 non opérable, recevront l'ANV600 seul.
Dans le groupe 2, les patients avec un cancer du poumon non à petites cellules, recevront l'ANV600 associé au pembrolizumab.
Dans le groupe 3, les patients avec un cancer de la tête et du cou avancé, recevront l'ANV600 et le pembrolizumab.
Des groupes supplémentaires pourront être créés selon les résultats de la première phase ou les données scientifiques nouvelles.
Des évaluations d’efficacité tumorale seront réalisées toutes les 6 semaines pendant 9 mois, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie ou retrait du patient.
Des évaluations de sécurité, ainsi que des analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, seront également réalisées.
Cette étude se déroulera dans environ 30 à 40 centres en Amérique du Nord, en Suisse et en Europe, dont 4 en France, avec une inclusion totale de 240 patients.

Population cible

• Type de cancer : Cancer bronchique non à petites cellules., Melanome cutané non résécable de stade 3 ou 4., Tumeurs solides avancées non résécables ou métastatiques, Carcinome épidermoide de la tête et du cou.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005794
• EudraCT/ID-RCB : 2023-509633-39-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06470763

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : dépistage
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase I/II multicentrique, en ouvert, de première administration à l’Homme, visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’activité antitumorale de l’ANV600 administré en monothérapie et en association avec le pembrolizumab chez des participants présentant des tumeurs solides avancées (EXPAND-1).

Résumé à destination des professionnels : Cette étude de phase 1/2, ouverte et multicentrique, évalue la sécurité d’emploi et l’activité antitumorale de l’ANV600, administré en monothérapie ou en association avec le pembrolizumab, chez des patients adultes présentant des tumeurs solides avancées. L’étude comprend deux phases : 1- Phase 1 (augmentation des doses) : Cette phase inclut des patients adultes ayant des tumeurs solides avancées récidivantes ou réfractaires, dont la maladie a progressé malgré un traitement standard, ou ne pouvant tolérer ce traitement. Les patients ayant un adénocarcinome canalaire pancréatique sont exclus. L’objectif principal est d’identifier la dose maximale tolérée d’ANV600, en monothérapie ou en combinaison avec pembrolizumab, et d’évaluer son activité antitumorale pour déterminer la dose optimale à tester en phase 2. 2 - Phase 2 : Cette phase d’expansion étudie l’efficacité d’ANV600 dans 3 cohortes distinctes de patients adultes ayant des tumeurs solides avancées : - Cohortes 1 (mélanome cutané de stade 3 ou 4 non résécable, après progression sous inhibiteur PD-1/L1) : ces patients reçoivent l'ANV600 en monothérapie. - Cohortes 2 (cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), non résécable ou métastatique, non éligible à une thérapie ciblée approuvée, après progression sous inhibiteur PD-1/L1 ± chimiothérapie à base de platine) : ces patients reçoivent l'ANV600 en association avec pembrolizumab. - Cohortes 3 (carcinome épidermoïde de la tête et du cou (hors nasopharyngé), récurrent ou métastatique, après échec du traitement à base de platine et inhibiteur PD-1/L1) : ces patients reçoivent l'ANV600 en association avec pembrolizumab. Des cohortes additionnelles pourront être ouvertes en fonction des résultats émergents de la phase 1 ou des données scientifiques. Ces cohortes permettront aussi l’optimisation des doses ou l’analyse du microenvironnement tumoral. Les évaluations d’efficacité tumorale selon les critères RECIST v1.1 sont réalisées toutes les 6 semaines pendant 9 mois, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie ou retrait du patient. Des évaluations de sécurité, ainsi que des analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, sont également réalisées.

Objectif(s) principal(aux) : Phase 1 : Identifier la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) de l’ANV600 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab. Phase 2 : Évaluer l’activité antitumorale de l’ANV600 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab.

Objectifs secondaires :

• Phase 1 : Caractériser la pharmacocinétique (PK) de l’ANV600 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab après une administration unique et des administrations répétées.
• Phase 1 : Évaluer la prévalence et l’incidence de l’immunogénicité de l’ANV600.
• Phase 1 : Décrire l’activité antitumorale de l’ANV600 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab.
• Phase 2 : Évaluer l’activité antitumorale de l’ANV600 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab.
• Phase 2 : Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de l’ANV600 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab pour chaque cohorte et dans la totalité de la population de l’étude.
• Phase 2 : Caractériser la PK de l’ANV600 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab après une administration unique et des administrations répétées.
• Phase 2 : Évaluer la prévalence et l’incidence de l’immunogénicité de l’ANV600.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Maladie mesurable déterminée selon les directives des Critères d'Évaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides (RECIST version 1.1).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Statut ECOG ≤1.
• Phase 1 : Patients ayant des tumeurs solides avancées non résécables ou métastatiques pour lesquelles il n’y a aucun traitement standard ou patients qui ne peuvent pas tolérer un tel traitement.
• Phase 2, cohorte A : patient présentant un mélanome cutané non résécable de stade 3 ou 4 confirmé par analyse histologique ou cytologique selon l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8e édition.
• Phase 2, cohorte A : patient présentant une maladie ayant progressé pendant ou après le traitement par un inhibiteur de points de contrôle PD-1/L1 administré soit en monothérapie soit en association avec d’autres traitements.
• Phase 2, cohorte A : patient ayant démontré une progression de la maladie (PM) après un PD-1/L1, tel que défini par les critères RECIST v1.1. La justification de la PM doit être confirmée par une deuxième évaluation inférieure à quatre semaines à partir de la date de la première PM documentée, en l’absence d’une progression clinique rapide.
• Phase 2, cohorte A : patient présentant une tumeur avec mutation BRAF V600 doivent avoir reçu une thérapie ciblée anti-BRAF ; et ne pas avoir reçu plus de deux lignes de traitement pour le mélanome avancé.
• Phase 2, cohorte B : patient présentant cancer bronchique non à petites cellules épidermoïde ou non épidermoïde non résécable ou métastatique confirmé par analyse histologique ou cytologique selon l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8e édition, n’est pas éligible à une thérapie ciblée approuvée.
• Phase 2, cohorte B : patient ayant reçu une chimiothérapie à base de platine soit en association avec une immunothérapie, soit en deuxième ligne après une première ligne d’anti-PD(L)1 en monothérapie ; et présentant une maladie ayant progressé pendant ou après le traitement par un inhibiteur de points de contrôle PD-1/L1 soit en monothérapie soit en association avec une chimiothérapie à base de platine ou d’autres traitements.
• Phase 2, cohorte C : patient présentant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETEC) récurrent et/ou non résécable/métastatique confirmé par analyse histologique ou cytologique; et un échec d’un traitement à base de platine ; et que le dernier schéma thérapeutique inclus un inhibiteur de points de contrôle PD-1/PD-L1.
• Fonction hématologique : Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl ou ≥ 5,6 mmol/l, polynucléaire neutrophiles ≥ 1 200/μL, Plaquettes ≥ 100 000/μL.
• Fonction hépatique : Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieur de la normale (LSN) ou bilirubine directe ≤ LSN pour les participants présentant des taux de bilirubine totale >1,5 × LSN, transaminases ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les patients ayant des métastases hépatiques).
• Fonction rénale : Clairance de la créatinine (ClCr) estimée ≥ 50 ml/min.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Patient étant en mesure d’adhérer au protocole tel que jugé par l’investigateur.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Phase 1 : patient ayant un cancer du pancréas ou d’une insuffisance surrénale primaire ou secondaire.
• Pour la phase 2 : patient ayant un mélanome uvéal ou mucosal, et les patients ayant une tumeur primitive située dans le nasopharynx.
• Patient ayant reçu un agent expérimental (y compris un dispositif expérimental) dans les 4 semaines ou dans un intervalle de cinq demi-vies de l’agent expérimental respectif avant le Jour 1 de l’étude ; selon l’échéance la plus courte.
• Patient ayant reçu une IL-2 ou des analogues IL-2 comme thérapie anticancéreuse dans les 18 mois précédant le Jour 1 de l’étude.
• Patient ne s'étant pas rétabli ( ≤ Grade 1 à l’inclusion) après la survenue d’événements indésirables (EI) dus à des immunothérapies.
• Patient ayant reçu une thérapie anticancéreuse systémique antérieure, notamment des agents expérimentaux dans les 4 semaines (il est possible de considérer un intervalle plus court pour les inhibiteurs de la kinase ou d’autres médicaments avec une demi-vie courte) avant le traitement.
• Patient ayant reçu un traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou par un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur, et avoir arrêté ce traitement en raison d’un EILI (effet indésirable lié à l’immunité) de grade 3 ou plus.
• Métastases actives connues du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse.
• Patient présentant une tumeur maligne connue qui progresse ou qui a exigé un traitement actif au cours des 3 dernières années.
• Patient ayant reçu une radiothérapie dans les 2 semaines qui précèdent le début du traitement à l’étude ou avoir des antécédents d’une pneumopathie radio-induite.
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
• Patient présentant un diagnostic d’immunodéficience ou ayant reçu un traitement chronique par stéroïdes systémiques (dans une posologie dépassant 10 mg par jour d’équivalent au prednisone) ou tout autre forme d’immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l’étude.
• Patient ayant reçu une transplantation allogénique de tissu/d’organe solide ou de cellules souches.
• Antécédents de pneumonie (non infectieuse)/pneumopathie interstitielle qui requiert des stéroïdes ou avoir actuellement une pneumonie/pneumopathie interstitielle.
• Patient présentant une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Antécédents d’un événement coronarien aigu dans les 3 mois qui précèdent le Jour 1 de l’étude ; une maladie des artères coronaires non contrôlés et symptomatiques, ou une insuffisance cardiaque congestive de classe 3/4 selon la classification de la NYHA.
• Patient présentant un intervalle QTcF moyen > 470 ms lors de la sélection.
• Patient ayant reçu un vaccin vivant, un vaccin vivant atténué, des vaccins basés sur l’ARNm ou à vecteur viral au cours des 30 jours précédant le Jour 1 de l’étude.
• Patient présentant des troubles psychiatriques ou de consommation abusive de substances connus qui pourraient nuire à la capacité du/de la patient(e) à respecter les exigences de l’étude.
• Antécédents ou des preuves actuelles de toute pathologie, thérapie ou anomalie biologique ou tout autre circonstance qui pourraient entraîner une confusion dans l’interprétation des résultats de l’étude, nuire à la participation du/de la patient(e) pour toute la durée de l’étude ou s’il n’est pas dans le meilleur intérêt du/de la patient(e) de participer, de l’avis de l’investigateur.
• Patient privé de liberté par une décision judiciaire ou administrative et/ou fait l’objet d’une mesure de protection juridique (curatelle, sauvegarde de justice).
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'une des molécules à l'étude ou à l'un de ses excipients.
• Femme enceinte ou allaitante.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase 1 : Incidence des toxicités limitant la dose (TLD) de l’ANV600 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab. Phase 1 : Fréquence et sévérité des événements indésirables apparus sous traitement (EIAT) de l’ANV600 et en association avec le pembrolizumab. Phase 2 : Taux de réponse objective (TRO) au moyen des critères RECIST v1.1. Phase 2 : Durée de réponse (DDR) au moyen des critères RECIST v1.1.