Etude Ph1 INBRX-109 : étude de phase 1, en escalade et en extension de dose à plusieurs cohortes, de première administration à l’Homme, évaluant le INBRX-109, chez des patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques, y compris de sarcomes.

Résumé

Dans le cadre des tumeurs solides, la propagation métastatique et l’atteinte systémique sont à l’origine de la majorité des décès liés au cancer. Les tumeurs développent des mécanismes qui leur permettent de continuer à croître de manière incontrôlée. Malgré les progrès réalisés au cours des dernières décennies, il demeure nécessaire de développer de meilleurs traitements pour les tumeurs solides avancées. 
L’objectif principal est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’INBRX-109, un médicament administré par voie intraveineuse en association avec des chimiothérapies courantes chez des patients atteints de sarcome d’Ewing ou de tumeurs solides, y compris le cancer de l’appareil digestif (GIST, tumeur stromale gastro-intestinale), avec déficit en une protéine appelée SDH. 
Cette étude comporte 3 parties :
Les patients seront invités à participer à la partie 3 de l’étude (les parties 1 et 2 sont maintenant terminées ou fermées au recrutement). La partie 3 sera réalisée pour mieux comprendre les effets de l’INBRX-109 sur les personnes atteintes de certains types de cancers avancés lorsque I’INBRX-109 est administré en association avec une chimiothérapie. Dans la partie 3, il y a 5 groupes ou « cohortes » (C1, C2, C3, C4 et C5) en fonction du type de cancer dont les participants sont atteints. Trois d’entre eux, les cohortes C1, C2 et C4, sont fermées au recrutement.
Les patients pourront participer, soit à la cohorte C3 s’ils sont atteints de sarcome d’Ewing, soit à la cohorte C5 s’ils sont atteints de tumeurs solides ou de GIST avec déficit en SDH.
Une période de sélection de 28 jours sera consacrée à l’examen des antécédents médicaux, au relevé des signes vitaux, aux évaluations de la tumeur par imagerie [tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM)] et à des prélèvements de sang pour déterminer l’état de santé général et le fonctionnement des organes.
- Pour la cohorte C3, les patients recevront une dose d’INBRX-109 par voie IV en association avec l’irinotécan et le témozolomide, toutes les 3 semaines (1 cure) ainsi que de l’irinotécan et du témozolomide chaque jour, pendant les 5 premiers jours de chaque cure. .
- Pour la cohorte C5, les patients recevront de l'INBRX-109 une fois toutes les 4 semaines (1 cure) ainsi que du témozolomide chaque jour, pendant les 3 premières semaines de chaque cure.
Le traitement par INBRX-109 pourra se poursuivre jusqu’à ce que le/la patient(e) présente une progression de la maladie (croissance tumorale) ou une toxicité inacceptable, ou jusqu’à ce que le/la patient(e) décide d’arrêter le traitement pour toute autre raison. Les patients pourront arrêter les médicaments associés (irinotécan et témozolomide) après 6 cures ou plus tôt en cas de toxicité inacceptable. La durée du traitement variera en fonction de la manière dont la tumeur répond au traitement. 

Population cible

• Type de cancer : Sarcome d’Ewing, Tumeurs solides, GIST avec déficit en SDH.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 12 et 85 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005640
• EudraCT/ID-RCB : 2023-508139-29-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT03715933

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase I d’augmentation des doses et d’extension de dose à plusieurs cohortes, en ouvert, multicentrique, de première administration à l’Homme, portant sur l’INBRX-109 chez des patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques, y compris de sarcomes.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1, en escamade de dose et en extension de dose à plusieurs cohortes, multicentrique, de première administration à l’Homme, portant sur l’INBRX-109 chez des patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques, y compris de sarcomes. Cette étude comporte 3 parties : Les patients sont invités à participer à la partie 3 de l’étude (les parties 1 et 2 sont maintenant terminées ou fermées au recrutement). La partie 3 est réalisée pour mieux comprendre les effets de l’INBRX-109 sur les personnes atteintes de certains types de cancers avancés lorsque I’INBRX-109 est administré en association avec une chimiothérapie. Dans la partie 3, il y a 5 groupes ou « cohortes » (C1, C2, C3, C4 et C5) en fonction du type de cancer dont les participants sont atteints. Trois d’entre eux, les cohortes C1, C2 et C4, sont fermées au recrutement. Les patients peuvent participer, soit à la cohorte C3 s’ils sont atteints de sarcome d’Ewing, soit à la cohorte C5 s’ils sont atteints de tumeurs solides ou de GIST avec déficit en SDH. Une période de sélection de 28 jours est consacrée à l’examen des antécédents médicaux, au relevé des signes vitaux, aux évaluations de la tumeur par imagerie [tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM)] et à des prélèvements de sang pour déterminer l’état de santé général et le fonctionnement des organes. - Pour la cohorte C3, les patients reçoivent une dose d’INBRX-109 par voie IV en association avec l’irinotécan et le témozolomide, toutes les 3 semaines (1 cure) ainsi que de l’irinotécan et du témozolomide chaque jour, pendant les 5 premiers jours de chaque cure. . - Pour la cohorte C5, les patients reçoivent de l'INBRX-109 une fois toutes les 4 semaines (1 cure) ainsi que du témozolomide chaque jour, pendant les 3 premières semaines de chaque cure. Le traitement par INBRX-109 peut se poursuivre jusqu’à ce que le/la patient(e) présente une progression de la maladie (croissance tumorale) ou une toxicité inacceptable, ou jusqu’à ce que le/la patient(e) décide d’arrêter le traitement pour toute autre raison. Les patients peuvent arrêter les médicaments associés (irinotécan et témozolomide) après 6 cures ou plus tôt en cas de toxicité inacceptable. La durée du traitement varie en fonction de la manière dont la tumeur répond au traitement. 

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’INBRX-109.

Objectifs secondaires :

• Mesurer les paramètres pharmacocinétiques.
• Evaluer l'incidence, la quantité et l'effet des anticorps anti-médicaments contre l’INBRX-109.
• Evaluer le délai avant progression.

Critères d’inclusion :

• Patients atteints de sarcome d’Ewing, de tumeurs solides, ou d’un type de GIST avec déficit en SDH.
• Age ≥ 12 ans.
• Consentement éclairé signé.
• Maladie mesurable telle que définie par les critères RECISTv1.1.
• Fonction hématologique, de coagulation, hépatique et rénale adéquate telle que définie par le protocole.
• Statut de performance ECOG ≤ 1 ou score de performance de Karnofsky ≥ 60, ou score de l'échelle de performance de jeu de Lansky pour les enfants ≥ 60 (pour les patients de moins de 16 ans).
• Espérance de vie > 12 semaines.
• La disponibilité de tissus d'archives ou de biopsies cancéreuses fraîches est obligatoire.

Critères de non inclusion :

• Traitement antérieur ou exposition aux agonistes DR5.
• Réception de tout traitement anticancéreux dans les 4 semaines ou dans les 5 demi-vies précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Allergie ou sensibilité à l'INBRX-109 ou allergies connues aux anticorps produits par CHO.
• Réception d'une radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude et d'une radiothérapie dirigée vers le foie dans les 12 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Le sujet a subi une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou de moelle osseuse au cours des 5 dernières années.
• Tumeurs malignes antérieures ou concomitantes.
• Hémopathies malignes.
• Tumeurs primaires symptomatiques actives du SNC, maladies leptoméningées et métastases du SNC.
• Patients présentant des signes ou des antécédents de sclérose en plaques (SEP) ou d'autres maladies démyélinisantes.
• Maladies chroniques du foie, y compris la stéatose hépatique.
• Maladie hépatique virale ou toxique aiguë dans les 12 mois précédant la première dose du médicament à l’étude.
• Preuve ou antécédents d’hépatite B, d’hépatite C ou d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
• Sensibilité ou contre-indications connues aux médicaments suivants : Sarcome d'Ewing : irinotécan ou TMZ et adénocarcinome colorectal : FU, leucovorine ou irinotécan.
• Affection cardiaque cliniquement significative, y compris infarctus du myocarde, angine de poitrine non contrôlée, accident vasculaire cérébral ou autre maladie cardiaque aiguë non contrôlée moins de 3 mois avant l’inscription.
• Thrombose veineuse profonde aiguë, hémodynamiquement significative ou embolie pulmonaire cliniquement significative non résolue ou stable pendant au moins 3 mois avant le début du traitement à l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l’inscription à cet essai.
• Infection systémique nécessitant des antibiotiques dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l’étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survenue d’événements indésirables et d’événements indésirables graves après le début du traitement, y compris la recherche de la toxicité limitant la dose. Évaluation de la réponse de la tumeur au traitement en mesurant le nombre de patients ayant présenté une réduction du volume de la tumeur et la durée de cette réduction.