Étude DOVIPA : étude de phase 2, évaluant l'efficacité et la sécurité du dostarlimab et de la vitamine D3 associé à l'acide folinique, le 5FU, l'irinotécan et l'oxalipaltine (mFOLFIRINOX), chez des patients ayant un cancer du pancréas métastatique non prétraité.

Résumé

L’adénocarcinome du pancréas métastatique présente de multiples mécanismes de résistance aux traitements, qu’ils soient chimiothérapeutiques ou immunothérapeutiques. Ce type de cancer est souvent utilisé comme modèle pour la recherche translationnelle en oncologie, car il illustre les limites actuelles des approches standards. Il est donc nécessaire d’explorer de nouvelles stratégies combinées pour améliorer la prise en charge des patients.
Cette étude clinique de phase 2, appelée DOVIPA, a pour but d’évaluer l’efficacité d’une nouvelle combinaison thérapeutique chez des patients ayant un adénocarcinome du pancréas métastatique, n’ayant encore reçu aucun traitement. Dans le cadre de cette étude, les patients recevront un traitement associant une immunothérapie (le dostarlimab), de la vitamine D3 et une chimiothérapie de référence appelée mFOLFIRINOX.
L’étude se déroulera en 2 étapes :
1- Une première phase de sécurité, pour s’assurer que la combinaison est bien tolérée.
2- Une phase principale, pour évaluer l’efficacité du traitement sur un plus grand nombre de patients.
L’objectif principal est de mesurer la réponse du cancer à cette triple association thérapeutique, notamment en observant une réduction de la taille des tumeurs. Tous les effets indésirables seront suivis de près, et un comité de sécurité indépendant prendra les décisions nécessaires au fil de l’étude.
L’étude se déroulera sur une durée totale de 42 mois, avec une période d’inclusion de 18 mois pour atteindre 35 patients, ainsi qu’un suivi de 24 mois pour chaque patient.

Population cible

• Type de cancer : Adénocarcinome du pancréas métastatique de stade 4
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005745
• EudraCT/ID-RCB : 2023-510004-49-00
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/study/NCT06757244, https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2023-509571-16-00

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : DOVIPA, une étude de phase II évaluant l'efficacité et la sécurité du DOstarlimab et de la VItamine D3 orale avec l'acide folinique, le 5FU, l'irinotécan plus l'oxalipaltine (mFOLFIRINOX) dans le cancer du pancréas métastatique non prétraité.

Résumé à destination des professionnels : Cette étude de phase 2, ouverte, multicentrique, prospective et non randomisée, évalue l’efficacité et la tolérance du dostarlimab en association avec la vitamine D3 orale et le schéma mFOLFIRINOX chez des patients ayant un adénocarcinome du pancréas métastatique, sans traitement antérieur. Cette étude est divisée en 2 étapes : 1- Phase préliminaire de sécurité : les patients reçoivent un traitement par le dostarlimab 500 mg IV, toutes les 3 semaines pendant les 4 premières cures, puis 1000 mg IV toutes les 6 semaines à partir de la cure 5, associé à la vitamine D3 PO (8000 UI/j pendant 14 jours puis 4000 UI/j), et un traitement standard mFOLFIRINOX administré à J1, J15 et J29 (oxaliplatine, acide folinique, irinotécan, 5-fluorouracile ) Une première cohorte de 3 patients est évaluée sur les critères de tolérance (toxicités limitantes de dose, TLD) durant les 30 premiers jours. Si la tolérance est jugée acceptable (pas plus de deux TLD), 3 patients supplémentaires sont inclus selon le même protocole. 2- Cohorte principale : En l’absence de signal de sécurité chez les 6 premiers patients (maximum deux TLD), 29 patients supplémentaires seront recrutés pour compléter l’évaluation de l’association thérapeutique. Tout événement répondant à la définition d’une TLD ou tout événement indésirable grave suspecté inattendu (SUSAR) est examiné par un comité de sécurité interne (CSI), qui statue sur la poursuite de l’étude ou la mise en place d’éventuelles mesures de sécurité. L’objectif principal de l’étude est d’estimer la réponse antitumoral, à travers le taux de réponse objective, de cette triple association thérapeutique.

Objectif(s) principal(aux) : Estimer la réponse antitumorale du mFOLFIRINOX + Dostarlimab + vitamine D3 HD orale chez des patients ayant un cancer du pancréas métastatique non prétraité.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la sécurité et la tolérabilité de l'association mFOLFIRINOX + Dostarlimab + Vitamine D3 HD selon la version 5.0 des Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• Évaluer l'efficacité antitumorale de l'association mFOLFIRINOX + Dostarlimab + Vitamine D3 HD.

Critères d’inclusion :

• 18 ans ≤ Âge ≤ 75 ans.
• Aucun traitement antérieur pour l'adénocarcinome pancréatique de stade 4.
• Adénocarcinome du pancréas métastatique de stade 4 confirmé histologiquement.
• Maladie mesurable déterminée selon les directives des Critères d'Évaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides (RECIST version 1.1).
• Tissu tumoral accessible disponible pour une biopsie fraîche.
• Espérance de vie > 3 mois.
• Statut ECOG ≤1.
• Fonction hématologique : Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 90 g/L, polynucléaire neutrophiles ≥1 500 cellules/mm3, Plaquettes ≥ 100 000 cellules/mm3, pour les patients ne prenant pas de warfarine : Rapport normalisé international (INR) <1,5 ou temps de prothrombine (TP) <1,5x LSN et soit le temps de céphaline activé (TCA) soit aPTT <1,5xLSN. Les participants prenant de la warfarine peuvent être inclus avec une dose stable et un INR thérapeutique <3,5.
• Fonction hépatique : Bilirubine totale ≤ 1,5x la limite supérieure de la normale (LSN), transaminases ≤2,5 x LSN (≤5x LSN ,si des métastases hépatiques sont présentes), Albumine sérique > 3,0 g/dL.
• Fonction rénale : taux de filtration glomérulaire sérique CLcr ≥ 50 mL/min (la formule de Cockroft-Gault doit être utilisée pour le calcul de la CLcr).
• Uracilemie < 16 ng/ml.
• Absence d'infection active et absence d'infection grave au cours des 30 derniers jours.
• Patient capable de comprendre et désireux de signer et de dater le formulaire de consentement éclairé lors de la visite de dépistage avant toute procédure spécifique au protocole.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.

Critères de non inclusion :

• Carcinome endocrine ou acineux du pancréas.
• Patient présentant une cirrhose ou une maladie hépatique ou biliaire instable actuelle selon l'évaluation de l'investigateur, définie par la présence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, d'hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes/gastriques ou de jaunisse persistante.
• Intervention chirurgicale majeure, blessure traumatique significative dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.
• Métastases cérébrales connues, tumeur du système nerveux central (SNC) ou épidurale.
• Traitement anticancéreux antérieur pour un adénocarcinome du pancréas y compris le traitement néoadjuvant ou adjuvant.
• Cardiopathie coronaire cliniquement pertinente ou antécédent d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, ou risque élevé d'arythmie incontrôlée (pour les hommes : QTc ≥450 ms, pour les femmes : QTc ≥470 ms).
• Antécédent de malignité au cours des 5 dernières années.
• Antécédents ou présence actuelle à l'examen physique d'une maladie du système nerveux central ou de neuropathie périphérique ≥ grade 1 selon les Critères de Toxicité Courants pour les Événements Indésirables (CTCAE) v5.0.
• Toute maladie significative qui, selon l'avis de l'investigateur, exclurait le patient de l'étude.
• Patient présentant une déficience en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ou homozygote 7/7 pour UGT1A1 ; le test doit être réalisé pour tous les patients avant l'administration de 5-FU, conformément à la communication de l'ANSM concernant la recommandation sur le risque élevé de non-test de DPD chez les patients avant l'administration de 5-FU.
• Patient ayant préalablement subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
• Patient ayant subi une greffe d'organe solide/allogénique.
• Patient étant diagnostiqué avec une immunodéficience ou recevant une thérapie systémique chronique par stéroïdes (à une dose dépassant 10 mg par jour d'équivalent de prednisone).
• Patient ayant reçu une thérapie systémique par corticoïdes (>10 mg de prednisone par jour ou équivalent) dans les 7 jours précédant la première dose du traitement de l'étude ou recevant toute autre forme de médication immunosuppressive.
• Patient ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début prévu du traitement de l'étude.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Patient ayant une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
• Antécédents de pneumonite/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) ayant nécessité des corticoïdes ou présente actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Patient privé de liberté ou sous tutelle.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'une des molécules à l'étude ou à l'un de ses excipients.
• Femme enceinte ou allaitante.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse objective (ORR).