Etude KEYNOTE-E59 : étude de phase 1/2, visant à évaluer la sécurité, la tolérance et déterminer la dose appropriée de l'ASP1570 à administrer seul ou en association avec le pembrolizumab ou des traitements standards par chimiothérapie et/ou immunothérapie, chez des patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques.

Résumé

Les traitements immunitaires agissent avec le système immunitaire de l’organisme pour traiter un certain nombre de cancers. Ils agissent avec les lymphocytes T, un type de globules blancs, pour cibler et attaquer des tumeurs spécifiques. Cependant, certaines tumeurs peuvent devenir résistantes à l’attaque des lymphocytes T au fil du temps. Elles le font en envoyant des signaux de « désactivation » aux lymphocytes T. Les chercheurs trouvent des moyens de réactiver les lymphocytes T. Des études préliminaires ont montré que l’ASP1570 peut réactiver les lymphocytes T pour qu’ils attaquent les tumeurs. Avant que l’utilisation d’un traitement ne soit autorisée, il est nécessaire de mener des études cliniques. Cette étude fournira plus d’informations sur l’ASP1570 chez les adultes atteints de tumeurs solides avancées. L’ASP1570 sera administré seul, administré avec un autre médicament appelé pembrolizumab ou administré avec un traitement standard contre le cancer.
Les principaux objectifs de cette étude sont de vérifier la sécurité, la tolérance et déterminer la dose appropriée de l'ASP1570.
Cette étude se déroulera en 2 parties :
Dans la partie 1, la dose d'ASP1570 la plus adaptée aux personnes atteintes de tumeurs solides avancées sera déterminée. Différents petits groupes de personnes atteintes de tumeurs solides avancées recevront des doses plus ou moins élevées d'ASP1570. Les patients recevront soit l'ASP1570 seul, soit associé à un autre médicament appelé pembrolizumab, soit associé à un traitement anticancéreux standard. Le traitement à l'étude administré dépend du type de cancer dont souffrent les patients. Il existe différentes doses d'ASP1570, chaque groupe conservant la même dose. Il n'y a qu'une seule dose de pembrolizumab. La dose d'un traitement anticancéreux standard dépend de son indication. Après avoir pris la dose la plus faible d'ASP1570, le premier groupe sera examiné pour d'éventuels problèmes médicaux. Le groupe suivant ne pourra prendre la dose la plus élevée d'ASP1570 que si le premier groupe tolère la dose la plus faible. La procédure se poursuivra de la même manière pour chaque groupe.
Chaque groupe prendra des comprimés d'ASP1570 une ou deux fois par jour pendant une cure de 21 jours. Les participants japonais resteront hospitalisés jusqu'à 21 jours, uniquement pendant la première cure de traitement. Ils poursuivront ensuite le traitement à la même dose, sauf en cas d'intolérance au traitement à l'étude, d'aggravation de leur cancer ou de décision du médecin de l'étude d'arrêter le traitement. Les personnes recevant également un traitement par pembrolizumab recevront une perfusion de pembrolizumab le premier jour de chaque deuxième cure d'ASP1570 (une fois toutes les 6 semaines). Les personnes recevant un traitement anticancéreux standard (par ASP1570) seront traitées conformément à son indication.
Dans la partie 2, différents petits groupes de personnes atteintes de tumeurs solides avancées recevront la dose d'ASP1570 la plus adaptée, déterminée lors de la partie 1. La dose ne dépassera pas la dose maximale tolérée par les patients, déterminée lors de la partie 1. Certains groupes de personnes seront atteints de tumeurs avancées spécifiques, notamment le cancer colorectal ou le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Chaque groupe prendra des comprimés d'ASP1570 une ou deux fois par jour, selon une cure de 21 ou 28 jours. Les personnes atteintes de CPNPC recevront également du docétaxel, l'un des traitements anticancéreux standard. Les personnes atteintes d'un cancer colorectal stable (appelé CCR avec stabilité des microsatellites, ou CCR-MSS) recevront également un autre traitement anticancéreux standard, le TAS-102, associé au bévacizumab. Les traitements anticancéreux standard seront administrés conformément à leur notice. Les personnes atteintes de tumeurs solides recevront également du pembrolizumab le premier jour d'une cure sur deux d'ASP1570 (une fois toutes les 6 semaines). Tous les groupes continueront avec davantage de cures de traitement avec ASP1570 seul avec pembrolizumab, ou avec l'une des thérapies standard contre le cancer, à moins qu'ils ne puissent pas tolérer le traitement de l'étude, que leur cancer s'aggrave ou que le médecin de l'étude décide que la personne doit arrêter le traitement.

Population cible

• Type de cancer : Tumeur maligne solide localement avancée (non résécable) ou métastatique, Cancer du poumon non à petites cellules., Cancer Colorectal avec stabilité microsatellites.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005744
• EudraCT/ID-RCB : 2023-505084-37-00
• Liens d'intérêt : https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2023-505084-37-00, https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05083481

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 1/2 Study of ASP1570 as Monotherapy and in Combination with Pembrolizumab or Standard Therapies Including Chemotherapy and/or Immunotherapy in Participants with Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1/2 visant à évaluer la sécurité, la tolérance et déterminer la dose appropriée de l'ASP1570 à administrer seul ou en association avec le pembrolizumab ou des traitements standards par chimiothérapie et/ou immunothérapie, chez des patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques. Cette étude se déroulera en 2 parties : 1- Partie 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent l'ASP1570 selon un schéma d'escalade de dose, seul ou associé au pembrolizumab ou à d'autres traitements anticancéreux standards. L'ASP1570 est administré PO 1 ou 2 fois par jour pendant une cure de 21 jours. Le pembrolizumab est administré IV à J1 à partir de la cure 2 d'ASP1570 (une fois toutes les 6 semaines). Le traitement anticancéreux standard est administré conformément à l'indication. 2- Partie 2 (espansion de dose) : Les patients reçoivent l'ASP1570 à la dose la plus adaptée, déterminée lors de la partie 1. L'ASP1570 est administré PO 1 ou 2 fois par jour pendant une cure de 21 ou 28 jours. Les patients atteints de CPNPC reçoivent également du docétaxel. Les patients atteints d'un cancer colorectal stable (avec stabilité des microsatellites, ou CCR-MSS) reçoivent également un autre traitement anticancéreux standard, le TAS-102, associé au bévacizumab. Les traitements anticancéreux standard sont administrés conformément à leur notice. Les patients atteints de tumeurs solides reçoivent également du pembrolizumab à J1 une cure sur deux d'ASP1570 (une fois toutes les 6 semaines). Tous les groupes continuent avec davantage de cures de traitement avec ASP1570 seul ou avec pembrolizumab, ou avec l'une des thérapies standard contre le cancer, à moins qu'ils ne puissent pas tolérer le traitement de l'étude, que leur cancer s'aggrave ou que le médecin de l'étude décide que la personne doit arrêter le traitement.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité er la tolérance de l'ASP1570.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux de réponse objective de l'ASP1570.
• Evaluer la durée de réponse.
• Evaluer le taux de contrôle de la maladie.
• Evaluer la pharmacocinétique de l'ASP1570 dans le plasma.
• Evaluer la modifications de l'infiltration tumorale par les cellules CD4/CD8.
• Evaluer le niveau de prolifération des cellules CD4/CD8/Ki67+.

Critères d’inclusion :

• Tumeur maligne solide localement avancée (non résécable) ou métastatique, confirmée par les dossiers pathologiques disponibles ou par une biopsie récente.
• Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1.
• - Cohortes d'escalade de monothérapie et d'association et cohorte préliminaire de sécurité spécifique à la Chine :
• Le participant a reçu un diagnostic histologiquement confirmé de CCR-MSS localement avancé ou métastatique et a progressé et était intolérant à au moins 2 schémas thérapeutiques anticancéreux antérieurs administrés pour une maladie métastatique.
• - Cohortes d'optimisation de la dose de monothérapie :
• Le participant a reçu un diagnostic histologiquement confirmé de CCR-MSS localement avancé ou métastatique et a progressé ou était intolérant à au moins 2 schémas thérapeutiques anticancéreux antérieurs administrés pour une maladie métastatique.
• - Cohortes de thérapie combinée :
• Pour la cohorte de thérapie combinée du CPNPC uniquement :
• Le participant a reçu un diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de CPNPC de stade IV et a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine et/ou des inhibiteurs de point de contrôle.
• Le participant est éligible pour recevoir du docétaxel.
• Pour la cohorte de thérapie combinée MSS CRC uniquement :
• Le participant a reçu un diagnostic histologiquement confirmé de MSS-CRC localement avancé ou métastatique.
• Le participant doit avoir progressé ou avoir été intolérant à au moins 2 schémas thérapeutiques antérieurs contre le cancer administrés pour une maladie métastatique.
• Le participant est éligible pour recevoir du TAS-102 et du bévacizumab.
• Participants supplémentaires à la monothérapie et à la thérapie combinée :
• Le participant a reçu un diagnostic histologiquement confirmé de CPNPC de stade IV et a progressé pendant ou après avoir reçu une chimiothérapie à base de platine et/ou des inhibiteurs de point de contrôle en première ligne de traitement.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• - Cohortes de monothérapie et cohortes d'escalade de dose combinée uniquement :
• La dernière dose de traitement antinéoplasique antérieur du participant, y compris toute immunothérapie, a été administrée au moins 21 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Les participants ayant reçu une radiothérapie doivent avoir terminé cette thérapie au moins 2 semaines avant la première dose de l’intervention de l’étude.
• Les effets indésirables des participants (à l'exclusion de l'alopécie) liés au traitement antérieur ont disparu ou sont passés au grade 1 au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 2,5 x LSN.
• Fonction rénale : ≥ 60 mL/min (calculée par l'équation de Cockcroft-Gault)
• Hormone stimulant la thyroïde (TSH) dans les limites normales.
• Temps de thromboplastine partielle activée et un rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN et ne reçoit pas d'anticoagulation.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Le participant s’engage à ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant qu’il reçoit le traitement à l’étude dans la présente étude.
• Consentement éclairé signé.
• Age ≥ 18 ans.

Critères de non inclusion :

• Le participant a reçu un traitement expérimental dans les 21 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte avant la première dose d'ASP1570 ou 4 semaines avant la première dose de pembrolizumab ou les thérapies standard.
• Les participants peuvent poursuivre les thérapies suivantes jusqu'à 4 jours avant le début de l'administration de l'intervention de l'étude :
• - Un TKI EGFR chez un participant présentant des mutations activant l'EGFR (non applicable aux participants atteints de CPNPC),
• - Inhibiteur d'ALK chez un participant porteur d'une mutation d'ALK (non applicable aux participants atteints de CPNPC) ou,
• - Inhibiteur NTRK chez un participant atteint de tumeurs solides présentant une fusion du gène NTRK sans mutation de résistance acquise connue (non applicable aux participants atteints de CPNPC).
• Le participant a reçu ou nécessite une corticothérapie systémique ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose d'IP.
• Le participant a besoin d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2D6 pendant l’étude.
• Le participant présente des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) ou présente des signes de métastases instables du SNC, même asymptomatiques.
• Le participant est atteint d'une maladie auto-immune.
• Le participant a été retiré du traitement immunomodulateur antérieur en raison d'une toxicité de grade >= 3 qui était mécaniquement liée à l'agent.
• Le participant a des antécédents connus d'infection par le VIH.
• Le participant présente l’un des éléments suivants lors du test sérologique de dépistage :
• - Anticorps contre le virus de VHA
• - Antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) positif ou ADN de l'hépatite B détectable.
• - Anticorps contre le VHC sauf si l'ARN du VHC est indétectable.
• Le participant a reçu un vaccin vivant ou vivant atténué contre les maladies infectieuses dans les 28 jours précédant la première dose de l’intervention de l’étude.
• Le participant a des antécédents de pneumopathie d’origine immunitaire et souffre actuellement d’une pneumopathie nécessitant des glucocorticoïdes à forte dose.
• Le participant a reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou a eu des antécédents de pneumopathie radique.
• Le participant a une infection nécessitant un traitement systémique dans les 14 jours précédant la première dose de l’intervention de l’étude.
• précédant la première dose de l’intervention de l’étude. Le participant a déjà reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou une greffe d’organe solide.
• Il est attendu que le participant ait besoin d’une autre forme de traitement antinéoplasique pendant le traitement à l’étude.
• Le participant a eu un infarctus du myocarde ou une angine instable dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude ou souffre actuellement d’une maladie non contrôlée, y compris, mais sans s’y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une maladie cardiaque cliniquement significative, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l’étude.
• Le participant souffre d’hypertension insuffisamment contrôlée.
• Lors de la sélection, le participant présente un intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms.
• Le participant a une tumeur maligne antérieure, autre que la tumeur maligne actuelle pour laquelle il cherche un traitement, active au cours des 2 années précédentes, à l'exception des tumeurs malignes localement curables qui ont été apparemment guéries, telles que le cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein.
• Le participant a subi une intervention chirurgicale majeure et n’a pas complètement récupéré dans les 28 jours précédant la première dose de l’intervention de l’étude.
• Le participant a des antécédents de diathèse hémorragique qui le rendent inapte à participer à l’étude.
• Le participant doit recourir à un traitement anticoagulant qui le rend inapte à participer à l’étude.
• Le participant présente une condition qui le rend inapte à participer à l’étude.
• Le participant présente une hypersensibilité connue ou suspectée à l'ASP1570.
• Pour les thérapies combinées, le participant a reçu une radiothérapie pulmonaire > 30 Gy dans les 6 mois suivant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Cohorte de thérapie combinée pour toutes les tumeurs solides uniquement : participants infectés par le VIH ayant des antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie de Castleman multicentrique.
• Thérapie combinée d'expansion de dose, participants chinois en charge de la sécurité et du remplacement : participants atteints de CBNPC présentant une mutation motrice connue et exploitable (par exemple, EGFR, ALK, NTRK).
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Incidence des toxicités limitant la dose pour l'agent unique ASP1570, nombre de participants présentant des événements indésirables, variation des valeurs de laboratoire entre la valeur initiale et 45 jours après la fin du traitement, nombre de participants présentant des anomalies des signes vitaux et/ou des effets indésirables, nombre de participants présentant des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) et/ou des effets indésirables.