Etude ADAPT ALEC : étude de phase 4, randomisée, visant à évaluer l'efficacité d'un dosage guidée par le TDM par rapport au dosage fixe standard d'alectinib, chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules ALK-positif.

Résumé

Dans le cadre d'un traitement par alectinib à dose standard, utilisé chez des patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) de stade IV et d'une fusion anaplastic lymphoma kinase (ALK), la survie médiane sans progression (mPFS) est plus longue chez les patients dont l'exposition est supérieure au seuil de concentration plasmatique minimale (Cmin) ≥435 ng/mL. Nous émettons l'hypothèse que l'utilisation du suivi thérapeutique des médicaments (TDM) et l'augmentation de la dose d'alectinib si la Cmin de 435 ng/mL n'est pas atteinte, augmenteront la mPFS.
L'objectif principal est de comparer la survie sans progression du groupe de dosage guidée par le TDM à celle du groupe de dosage fixe standard dans le groupe de patients dont la Cmin d'alectinib est inférieure au seuil de < 435 ng/ml.
Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes :
Dans le groupe 1 (dosage guidé par TDM), les patients recevront de l’alectinib. La dose d’alectinib sera augmentée si la Cmin en TDM est de moins de 435 ng/mL, et si la toxicité est gérable. 
Dans le groupe 2, les patients recevront de l’alectinib . La concentration plasmatique d'alectinib sera évaluée en aveugle jusqu'à la fin de l'essai. Aucune intervention basée sur la concentration plasmatique d'alectinib ne sera réalisée. En cas de toxicité inacceptable (c'est-à-dire intolérable ou persistante de grade 2 et de grade 3/4), la dose d'alectinib pourra être réduite de 150 mg 2 fois par jour.
Dans les 2 groupes, la dose d’alectinib pourra être réduite en fonction de la toxicité.
Dans les deux groupes de traitement, des échantillons de plasma seront prélevés à différents moments (4 semaines, puis toutes les 8 semaines pendant la première année de traitement et toutes les 12 semaines à partir de la deuxième année de traitement). Cette prise de sang sera associée à des prises de sang standard pour la surveillance de la fonction des organes (par exemple, tests hépatiques et rénaux).
Pour le groupe 1, les résultats du TDM seront disponibles dans un délai de 1 à 2 semaines et seront utilisés pour adapter la dose d'alectinib. Pour le groupe à dose fixe, les échantillons seront analysés soit directement (et en aveugle jusqu'à la fin de l'étude), soit à la fin de l'étude.

Population cible

• Type de cancer : Cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, stade IIIB à stade IV.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005905
• EudraCT/ID-RCB : 2023-506886-76-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05525338

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 4
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Standard Dosed Alectinib Versus Therapeutic Drug Monitoring Guided Alectinib Dosing.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 4, randomisée, et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (dosage guidé par TDM) : les patients reçoivent de l’alectinib PO. La dose d’alectinib est augmentée si la Cmin en TDM est &lt; 435 ng/mL et si la toxicité est gérable.&nbsp; - Bras B (dosage fixe) : les patients reçoivent de l’alectinib PO. La concentration plasmatique d'alectinib est évaluée en aveugle jusqu'à la fin de l'essai. Aucune intervention basée sur la concentration plasmatique d'alectinib n'est réalisée. En cas de toxicité inacceptable (c'est-à-dire intolérable ou persistante de grade 2 et de grade 3/4), la dose d'alectinib peut être réduite de 150 mg deux fois par jour. Dans les 2 bras, la dose d’alectinib peut être réduite en fonction de la toxicité. Des échantillons de plasma sont prélevés à différents moments (4 semaines, puis toutes les 8 semaines pendant la première année de traitement et toutes les 12 semaines à partir de la deuxième année de traitement). Cette prise de sang est associée à des prises de sang standard pour la surveillance de la fonction des organes (par exemple, tests hépatiques et rénaux). Pour le bras A, les résultats du TDM sont disponibles dans un délai de 1 à 2 semaines et sont utilisés pour adapter la dose d'alectinib. Pour le groupe à dose fixe, les échantillons sont analysés soit directement (et en aveugle jusqu'à la fin de l'étude), soit à la fin de l'étude.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la survie médiane sans progression du groupe de dosage guidée par le TDM à celle du groupe de dosage fixe standard dans le groupe de patients dont la Cmin d'alectinib est inférieure au seuil de < 435 ng/ml.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la faisabilité et la sécurité du TDM.
• Evaluer le taux de réponse global.
• Evaluer la survie globale médiane.
• Evaluer la survie sans progression intracrânienne.
• Evaluer l'observance du traitement par alectinib par les patients.
• Evaluer le nombre d'événements indésirables (EI) liés à la concentration plasmatique et aux augmentations de dose.
• Evaluer la qualité de vie.
• Evaluer le rapport coût-efficacité différentiel.
• Comparer les concentrations plasmatiques d'alectinib M4 par rapport aux concentrations plasmatiques d'alectinib.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique (stade IIIB à stade IV selon l'AJCC 8e).
• Statut de performance ECOG 0-4.
• CPNPC confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Réarrangement ALK documenté basé sur un test approuvé par l'EMA.
• Les patients peuvent être naïfs de chimiothérapie ou avoir reçu une ligne de chimiothérapie à base de platine.
• Les patients présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées sont admis à l'étude si les lésions sont asymptomatiques, sans signes neurologiques et cliniquement stables depuis au moins deux semaines sans corticothérapie.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST version 1.1 avant la première dose du traitement à l'étude.
• Formulaire de consentement éclairé signé et approuvé par le comité d'éthique (CE)/le comité d'éthique, avant d'effectuer toute procédure liée à l'étude.
• D'autres études observationnelles sont autorisées pour les patients inclus dans cette étude.
• La radiothérapie locale est autorisée pour la douleur.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Toute maladie concomitante importante déterminée par l'investigateur comme étant potentiellement aggravée par le médicament expérimental.
• Consommation d'agents modulant le CYP3A4 ou d'agents ayant des effets potentiels d'allongement de l'intervalle QT dans les 14 jours précédant l'admission et pendant l'étude.
• Toute maladie ou affection concomitante cliniquement significative qui pourrait interférer avec, ou pour laquelle le traitement pourrait interférer avec, la conduite de l’étude ou l’absorption de médicaments par voie orale, ou qui, de l’avis du chercheur principal, présenterait un risque inacceptable pour le sujet de cette étude.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant potentiellement entraver le respect des exigences du protocole d’étude et/ou des procédures de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant l’entrée dans l’essai.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie médiane sans progression.