Etude INTerpath-005 : étude de phase 1/2, visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du V940 associé au pembrolizumab avec ou sans enfortumab védotine, chez des patients ayant un carcinome urothélial infiltrant le muscle.

Résumé

Le carcinome urothélial est un type de cancer de la vessie qui se développe dans les cellules qui tapissent l'intérieur de la vessie et d'autres parties des voies urinaires, comme une partie des reins, des uretères et de l'urètre.« Infiltrant le muscle » signifie que le cancer s'est propagé au niveau du muscle de ces organes et « À haut risque » signifie qu’il existe une forte probabilité que le cancer s’aggrave ou revienne après le traitement. Les chercheurs recherchent de nouvelles méthodes de traitement pour les personnes atteintes d'un carcinome urothélial invasif musculaire (CUIM) à haut risque. Le CUIM est un type de cancer de la vessie qui se développe dans les cellules qui tapissent l'intérieur de la vessie et d'autres parties des voies urinaires, comme une partie des reins, des uretères et de l'urètre. Les personnes atteintes de CUIM suivent généralement une chimiothérapie avant la chirurgie, puis une intervention chirurgicale pour retirer le cancer. La chimiothérapie est un médicament qui détruit les cellules cancéreuses ou freine leur croissance. Après la chirurgie, certaines personnes reçoivent un traitement supplémentaire pour prévenir la récidive du cancer. Le pembrolizumab est une immunothérapie, c'est-à-dire un traitement qui aide le système immunitaire à combattre le cancer. L'enfortumab védotine (EV) est un conjugué anticorps-médicament (CAM). Un CAM se fixe à une protéine présente sur les cellules cancéreuses et délivre un traitement pour détruire ces cellules. Les chercheurs souhaitent savoir si l'administration d'intismeran autogène (le traitement à l'étude) avec le pembrolizumab peut prévenir la récidive du CUIM après la chirurgie. L'autogène Intismeran (également appelé ARNm-4157) est conçu pour traiter le cancer de chaque personne en aidant le système immunitaire de la personne à identifier et à tuer les cellules cancéreuses en fonction de certaines protéines présentes sur ces cellules cancéreuses.
Les objectifs de cette étude sont de savoir si les personnes qui reçoivent de l'intismeran autogène et du pembrolizumab sont en vie et sans cancer plus longtemps que celles qui reçoivent un placebo et du pembrolizumab, et d'en savoir plus sur la sécurité de l'intismeran autogène, du pembrolizumab et de l'EV, et si les personnes les tolèrent.
Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes :
Dans le groupe A, les patients recevront un traitement adjuvant comprenant jusqu'à 9 cures de pembrolizumab administré par perfusion IV le jour 1 de chaque cure de 6 semaines pendant un maximum de 9 cures adjuvants pour les patients de la cohorte adjuvante, ou à jour 1 de chaque cure pendant un maximum de quatre cures néoadjuvantes de 3 semaines et jusqu'à treize cures adjuvantes de 3 semaines pour les patients de la cohorte périopératoire et jusqu'à 9 doses d'intismeran autogène administré par injection IM toutes les 3 semaines pour un total de 9 doses adjuvantes pour les participants de la cohorte adjuvante, ou toutes les 3 semaines pour un total de 9 doses adjuvantes au cours des périodes néoadjuvante et adjuvante pour les participants de la cohorte périopératoire. Les doses d'intismeran autogène pourront débuter dès le 22e jour du cycle 1. La durée totale du traitement pourront atteindre environ 13 mois.
Dans le groupe B, les patients de la cohorte adjuvante recevront un traitement adjuvant comprenant jusqu'à 9 cures de pembrolizumab administré par perfusion IV le jour 1 de chaque cure de 6 semaines pendant un maximum de 9 cures adjuvants pour les patients de la cohorte adjuvante, ou le jour 1 de chaque cure pendant un maximum de quatre cures néoadjuvantes de 3 semaines et jusqu'à treize cures adjuvantes de 3 semaines pour les patients de la cohorte périopératoire et jusqu'à 9 doses de placebo (diluant autogène Intismeran seul (solution saline et/ou dextrose)) administré par injection IM toutes les 3 semaines jusqu'à 9 doses. L'administration du placebo pourront débuter dès le 22e jour du cycle 1. La durée totale du traitement pourront atteindre environ 13 mois.
La cohorte périopératoire de phase 1 de cette étude comportera un seul bras dans lequel seront répartis les patients éligibles. Elle évaluera la sécurité et l'efficacité préliminaire de l'intismeran autogène périopératoire (néoadjuvant et adjuvant) en association avec le pembrolizumab et l'EV chez les patients atteints d'un cancer de la vessie invasif musculaire (CIVSM).
Les patients recevront un traitement néoadjuvant comprenant jusqu'à 4 cures de pembrolizumab plus EV et 1 à 4 doses d'Intismeran autogène, suivi d'une cystectomie radicale [CR] plus curage ganglionnaire pelvien [CDLP], puis un traitement adjuvant comprenant jusqu'à 13 cycles de pembrolizumab plus jusqu'à 5 cures d'EV et 5 à 8 doses d'Intismeran autogène (pour un total de 9 doses néoadjuvantes plus adjuvantes d'Intismeran autogène), ou jusqu'à ce que l'un des critères d'arrêt de l'étude spécifiés dans le protocole soit rempli. La durée totale du traitement sera d'environ 16 mois.
Le pembrolizumab sera administré par perfusion IV le jour 1 de chaque cure de 6 semaines pendant un maximum de 9 cures adjuvantes pour les participants de la cohorte adjuvante, ou le jour 1 de chaque cure pendant un maximum de quatre cures néoadjuvantes de 3 semaines et jusqu'à treize cures adjuvantes de 3 semaines pour les patients de la cohorte périopératoire.
L'intismeran autogène sera administré par injection intramusculaire (IM) toutes les 3 semaines pour un total de 9 doses adjuvantes pour les participants de la cohorte adjuvante, ou à une dose de 1 mg toutes les 3 semaines pour un total de 9 doses adjuvantes au cours des périodes néoadjuvante et adjuvante pour les patients de la cohorte périopératoire.
L'enfortumab Védotine (EV) sera administré par perfusion IV le jour 1 et le jour 8 de chaque cycle pendant un maximum de quatre cures néoadjuvantes de 3 semaines et jusqu'à cinq cures adjuvants de 3 semaines pour les patients de la cohorte périopératoire.
Une chirurgie à visée curative (RC + PLND) sera pratiquée chez tous les participants de la cohorte périopératoire, conformément aux recommandations de l'American Urological Association, de l'American Society for Radiation Oncology, de l'American Society of Clinical Oncology et de la Society of Urologic Oncology. La RC + PLND sera réalisée dans les 6 semaines suivant la dernière dose du traitement néoadjuvant par intismeran autogène plus pembrolizumab + EV. Le traitement adjuvant par intismeran autogène plus pembrolizumab + EV débutera dans les 8 semaines suivant la fin de la RC + PLND.
Pendant l'étude, les participants donneront des échantillons de sang, d'urine et de tumeur. Ils se prêteront également à des examens d'imagerie et à des examens physiques. Les participants prendront part à cette étude pendant une durée maximale de six ans.

Population cible

• Type de cancer : Carcinome urothélial invasif musculaire (MIUC)., Cancer de la vessie invasif musculaire (MIBC).
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005621
• EudraCT/ID-RCB : 2023-505658-17-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06305767

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Oui
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 1/2 Study of V940 Plus Pembrolizumab With or Without Enfortumab Vedotin in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma (MIUC) (INTerpath-005)

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude clinique de phase 1/2 visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du V940 associé au pembrolizumab avec ou sans enfortumab védotine, chez des patients ayant un carcinome urothélial infiltrant le muscle. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients de la cohorte adjuvante reçoivent un traitement adjuvant comprenant du pembrolizumab IV à J1 toutes les 6 semaines jusqu'à 9 cures. Les patients de la cohorte périopératoire recevront du pembrolizumab IV à J1 toutes les 3 semaines jusqu'à 4 cures en situation néoadjuvante et jusqu'à 13 cures en situation adjuvantes. Les patients recevront également l'intismeran autogène IM toutes les 3 semaines pour un total de 9 doses adjuvantes pour les patients de la cohorte adjuvante, ou toutes les 3 semaines pour un total de 9 doses adjuvantes au cours des périodes néoadjuvante et adjuvante pour les patients de la cohorte périopératoire. Les doses d'intismeran autogène peuvent débuter dès le 22e jour de la cure 1. La durée totale du traitement peut atteindre environ 13 mois. - Bras B : les patients de la cohorte adjuvante reçoivent un traitement adjuvant comprenant du pembrolizumab IV à J1 toutes les 6 semaines jusqu'à 9 cures. Les patients de la cohorte périopératoire recevront du pembrolizumab IV à J1 toutes les 3 semaines jusqu'à 4 cures en situation néoadjuvante et jusqu'à 13 cures en situation adjuvantes. Les patients recevront également un placebo selon les mêmes modalités que l'intismeran autogène dans le bras A. La cohorte périopératoire de phase 1 de cette étude comporte un seul bras dans lequel sont répartis les patients éligibles. Elle évalue la sécurité et l'efficacité préliminaire de l'intismeran autogène périopératoire (néoadjuvant et adjuvant) en association avec le pembrolizumab et l'EV chez les patients atteints d'un cancer de la vessie invasif musculaire (CIVSM). - Cohorte périopératoire : les patients reçoivent un traitement néoadjuvant comprenant du pembrolizumab associé à l'enfortumab védotine et à 1 à 4 doses d'Intismeran autogène, suivi d'une cystectomie radicale et d'un curage ganglionnaire pelvien. Puis les patients recevront un traitement adjuvant comprenant jusqu'à 13 cures de pembrolizumab associé à jusqu'à 5 cures d'enfortumab védotine et à 5 à 8 doses d'intismeran autogène (pour un total de 9 doses néoadjuvantes plus adjuvantes d'intismeran autogène), ou jusqu'à ce que l'un des critères d'arrêt de l'étude spécifiés dans le protocole soit rempli. La durée totale du traitement est d'environ 16 mois.  Le pembrolizumab est administré par perfusion IV le jour 1 de chaque cure de 6 semaines pendant un maximum de 9 cures adjuvantes pour les participants de la cohorte adjuvante, ou le jour 1 de chaque cure pendant un maximum de quatre cures néoadjuvantes de 3 semaines et jusqu'à treize cures adjuvantes de 3 semaines pour les patients de la cohorte périopératoire.  L'intismeran autogène est administré par injection IM toutes les 3 semaines pour un total de 9 doses adjuvantes pour les patients de la cohorte adjuvante, ou toutes les 3 semaines pour un total de 9 doses adjuvantes au cours des périodes néoadjuvante et adjuvante pour les patients de la cohorte périopératoire.  L'enfortumab Védotine (EV) est administré par perfusion IV le jour 1 et le jour 8 de chaque cycle pendant un maximum de quatre cures néoadjuvantes de 3 semaines et jusqu'à cinq cures adjuvants de 3 semaines pour les patients de la cohorte périopératoire.  Une chirurgie à visée curative (RC + PLND) est pratiquée chez tous les participants de la cohorte périopératoire, conformément aux recommandations de l'American Urological Association, de l'American Society for Radiation Oncology, de l'American Society of Clinical Oncology et de la Society of Urologic Oncology. La RC + PLND est réalisée dans les 6 semaines suivant la dernière dose du traitement néoadjuvant par intismeran autogène plus pembrolizumab + EV. Le traitement adjuvant par intismeran autogène plus pembrolizumab + EV débute dans les 8 semaines suivant la fin de la RC + PLND. Pendant l'étude, les participants donnent des échantillons de sang, d'urine et de tumeur. Ils se prêtent également à des examens d'imagerie et à des examens physiques. Les participants prennent part à cette étude pendant une durée maximale de six ans.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la survie sans maladie des participants du groupe A. Evaluer l’innocuité du V940, du pembrolizumab et de l’EV ainsi que sur leur tolérance par les participants.

Objectifs secondaires :

• Déterminer la survie globale des participants du groupe A.
• Déterminer la survie sans métastases distantes des participants du groupe A.
• Déterminer l’innocuité du V940 et du pembrolizumab ainsi que leur tolérance par les participants du groupe A.
• Déterminer l’innocuité du V940 et du pembrolizumab ainsi que leur tolérance par les participants du groupe A.

Critères d’inclusion :

• Doit fournir des échantillons de sang selon le protocole, pour permettre la production d'autogènes d'intismeran et le test d'acide désoxyribonucléique tumoral circulant.
• Statut de performance ECOG ≤ 2 dans les 7 jours précédant la randomisation.
• Doit fournir un échantillon de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine pour le séquençage de nouvelle génération.
• - Cohorte adjuvante :
• Carcinome urothélial invasif musculaire (MIUC).
• Présente une histologie dominante de carcinome urothélial.
• Présente une maladie pathologique à haut risque après une résection radicale.
• Les participants qui n'ont pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine ne sont pas éligibles pour recevoir du cisplatine selon les critères prédéfinis du protocole.
• - Cohorte périopératoire :
• Cancer de la vessie invasif musculaire (MIBC).
• A un diagnostic histologique de rectocolite hémorragique.
• Est considéré comme éligible au RC et au PLND et accepte de subir un traitement standard à visée curative RC et PLND et un traitement néoadjuvant et adjuvant selon le protocole.
• N'est pas éligible pour recevoir du cisplatine selon les critères prédéfinis du protocole.
• Age ≥ 18 ans.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif ≤ 3 ans avant la randomisation de l'étude.
• Pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
• Présente une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Présente une infection active par le VHB et de VHC.
• - Cohorte adjuvante :
• Traitement anticancéreux systémique antérieur.
• Traitement néoadjuvant antérieur, à l'exception d'une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine pour le MIUC.
• Hypersensibilité sévère à l'intismeran autogène ou au pembrolizumab (MK-3475) et/ou à l'un de leurs excipients.
• - Cohorte périopératoire :
• Traitement systémique antérieur, un traitement vaccinal contre le cancer, une chimioradiothérapie et/ou une radiothérapie pour le MIBC.
• Hypersensibilité sévère à l'intismeran autogène, au pembrolizumab ou à l'EV et/ou à l'un de leurs excipients.
• Neuropathie sensorielle ou motrice en cours.
• Kératite active ou des ulcérations cornéennes.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans maladie. Nombre de participants qui présentent un événement indésirable ou qui arrêtent le traitement en raison d’un EI.