Etude COMPASS-TNBC : étude de phase 1b/2, de recherche et d'expansion de dose visant à évaluer la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale de nouveaux produits thérapeutiques, chez des patients atteints de cancer du sein triple négatif métastatique en rechute précoce.

Résumé

Chaque année, environ 170 000 femmes sont diagnostiquées avec un cancer du sein triple négatif (TNBC) et environ 80 à 85 % d'entre elles présentent une tumeur de stade II ou III, ce qui les rend éligibles à une chimiothérapie néoadjuvante (NACT). Malgré les améliorations substantielles des résultats obtenus avec les stratégies basées sur la chimiothérapie néoadjuvante, au moins 50 à 60 % des patientes atteintes de cancer du sein ne parviennent pas à obtenir une pCR et présentent un risque plus élevé de présenter des récidives précoces de la maladie. Environ 40 % des patientes n'ayant pas obtenu de pCR présentent des récidives à distance dans les 12 mois suivant la fin des traitements (néo)adjuvants.
Globalement, 20 à 25 % des patientes atteintes de TNBC développent une récidive précoce à ≤ 12 mois de la fin de la chimiothérapie (néo)adjuvante. Il n'existe pas d'options de chimiothérapie standard ni de thérapies ciblées approuvées pour les 35 000 à 40 000 femmes/an atteintes de TNBC (≈1200 femmes/an en France) qui progressent pendant le traitement (néo)adjuvant ou dans l'année qui suit la fin de ce dernier.
Ces patientes présentent une maladie "difficile à traiter" et un taux de morbidité et de mortalité disproportionné. Néanmoins, elles sont exclues de la plupart des essais cliniques actuels qui évaluent l'efficacité des stratégies innovantes, avec l'immunothérapie ou les thérapies ciblées en combinaison avec la chimiothérapie. L'algorithme de traitement en 1ère ligne est souvent basé sur l'utilisation de schémas contenant des platines qui permettent d'obtenir des taux de réponse très faibles (moins de 15 %), pas plus de 2 à 3 mois de PFS en 1ère ligne et une OS médiane d'environ 9 mois. Pourtant, les analyses génomiques complètes réalisées ces dernières années sur des patients présentant une maladie résiduelle après une chimiothérapie néoadjuvante n'ont pas apporté de résultats concrets pour orienter le développement de médicaments dans ce contexte.
Les comparaisons entre les biopsies initiales et les tissus tumoraux après la NACT ont révélé un large éventail de altérations profondes au niveau de la tumeur, acquises changements tumoraux profonds acquis sous la pression sélective de la NACT, qui englobent le développement de sous-clones dominants, l'épuisement immunitaire de la tumeur et l'enrichissement du phénotype des cellules souches, qui ne peuvent être traités par une stratégie unique de traitement. Il est donc nécessaire d'explorer un large éventail d'approches thérapeutiques pour couvrir les différents schémas impliqués. 
L'objectif de l'étude est d'évaluer la sécurité, la tolérance et l'activité antitumorale de plusieurs modules combinant un large éventail de composés différents. 
L'étude sera de conception modulaire, ce qui permettra d'évaluer la sécurité, la tolérance et l'activité anti-tumorale de plusieurs modules combinant un large éventail de composés différents. De nouveaux modules de traitement combiné pourront être ajoutés au cours de l'étude, par le biais d'un amendement au protocole.
Le module de traitement combiné sera composé de deux parties :
- une partie de recherche de dose (partie 1) basée sur l'escalade et la désescalade des doses des médicaments de l'étude,
- une partie d'expansion de dose (partie 2) basée sur la dose recommandée de phase 2 (RP2D) trouvée dans la partie 1.
Les modules pour lesquels la RP2D sera déjà déterminée ne comporteront qu'une partie d'expansion de la dose (partie 2). Par conséquent, les 2 premiers modules (module 1 : Dato-DXd en monothérapie et module 2 : Dato-DXd + Durvalumab) seront composés uniquement de la partie 2.
1 - Module 1 de la partie 2 : les patients recevront du datopotamab déruxtécan tous les 21 jours jusqu'à la progression ou intolérance au traitement.
2 - Module 2 de la partie 2 : les patients recevront du datopotamab deruxtecan et du durvalumab tous les 21 jours jusqu'à la progression ou intolérance aux traitements

Population cible

• Type de cancer : Cancer du sein triple négatif métastatique en rechute précoce.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005685
• EudraCT/ID-RCB : 2023-503606-36-00
• Liens d'intérêt : https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2023-503606-36-00, https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06508216

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase 1b/2, ouverte, modulaire, de recherche et d'expansion de dose visant à explorer la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale de nouveaux produits thérapeutiques chez des patients atteintes d'un cancer du sein triple négatif métastatique en rechute précoce.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1b/2, non randomisée et monocentrique. L'étude est de conception modulaire, ce qui permet d'évaluer la sécurité, la tolérance et l'activité anti-tumorale de plusieurs modules combinant un large éventail de composés différents. De nouveaux modules de traitement combiné peuvent être ajoutés au cours de l'étude, par le biais d'un amendement au protocole. Le module de traitement combiné est composé de 2 parties : - une partie de recherche de dose (phase 1) basée sur l'escalade et la désescalade des doses des médicaments de l'étude - une partie d'expansion de dose (phase 2) basée sur la dose recommandée de phase 2 (RP2D) déterminée dans la partie 1. Les modules pour lesquels la RP2D est déjà déterminée ne comporteront qu'une partie d'expansion de la dose (partie 2). Par conséquent, les deux premiers modules (module 1 : Dato-DXd en monothérapie et module 2 : Dato-DXd + Durvalumab) sont composés uniquement de la partie 2. 1 - Module 1 de la partie 2 (datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) en monothérapie) : les patients reçoivent du datopotamab déruxtécan tous les 21 jours jusqu'à progression ou jusqu'à toxicité inacceptable. 2 - Module 2 de la partie 2 (datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + durvalumab) : les patients reçoivent du datopotamab deruxtecan et du durvalumab tous les 21 jours jusqu'à progression ou jusqu'à toxicité inacceptable.

Objectif(s) principal(aux) : Phase 1b : évaluer la sécurité et la tolérabilité et de déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) des thérapies de l'étude dans chaque module. Phase 2 : évaluer l'efficacité des thérapies de l'étude dans chaque module sur la base du taux de réponse objective évalué par l'investigateur à 6 mois.

Objectifs secondaires :

• Phase 1b : Evaluer l'efficacité des traitements de l'étude dans chaque module en fonction de l'évaluation de l'investigateur, telle qu'évaluée par le taux de réponse objective, la durée de la réponse, la survie sans progression, le taux de bénéfice clinique et la survie globale.
• Phase 2 : Evaluer l'efficacité des traitements de l'étude dans chaque module en fonction de l'évaluation de l'investigateur, telle qu'évaluée par la durée de la réponse, la survie sans progression, le taux de bénéfice clinique et la survie globale.
• Phase 2 : Evaluer la la sécurité et la tolérabilité de chaque module.
• Décrire les résultats rapportés par les patients (PRO) à baseline, pendant la période de traitement et à la fin du traitement.
• Evaluer le respect des directives cliniques relatives à la gestion de la toxicité décrites dans le présent protocole sera évalué au cours de l'étude.
• Evaluer l'évolution de la tumeur et mécanismes de résistance après le traitement expérimental.
• Faire l'évaluation longitudinale de multiples biomarqueurs liés à la tumeur, au microenvironnement tumoral et au traitement par cytométrie de masse à haut débit d'imagerie (Hyperion) sur des biopsies prélevées avant le traitement, en cours du traitement et à la fin du traitement.
• Déterminer des altérations génomiques associées à la réponse/résistance au traitement sur des échantillons de tumeurs prélevés à baseline, en cours de traitement et à la progression, et sur des échantillons d'ADN tumoral circulant (ADNct) prélevés pendant la période de traitement.
• Décrire des modifications dans le temps du phénotype des CTC tumorales associées à l’administration du traitement expérimental.
• Evaluer l'association entre la sécurité et les anticorps anti-médicaments (ADA).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer du sein pathologiquement documenté qui est :
• - Avancé/non résécable ou métastatique.
• - HER2-négatif (IHC 0, 1+ ou IHC 2+/ISH-) sur la base d'une évaluation locale selon les directives ASCO/CAP 1.
• - Documenté comme récepteur hormonal négatif (les récepteurs d'œstrogènes et les récepteurs de progestérone sont négatifs [récepteurs d'œstrogènes et récepteurs de progestérone < 10 %]) conformément aux directives GEFPICS dans le contexte métastatique 2.
• Les patients doivent fournir un échantillon de tissu adéquat : issu d'une nouvelle biopsie d'un site métastatique ou de la biopsie d'archive la plus récente réalisée au moment du diagnostic de la maladie métastatique, si elle est réalisée dans le mois suivant la signature du formulaire de consentement éclairé.
• Les patients atteints d'un cancer du sein triple négatif récidivant à un stade précoce, c'est-à-dire :
• - Patients ayant reçu une chimiothérapie néo/adjuvante au stade localisé.
• - Preuve radiologique et anatomopathologique de récidive de la maladie ou de métastase pendant le traitement (néo)adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin de tous les traitements à visée curative.
• Les patients présentant des mutations pathologiques germinales BRCA1/2 sont éligibles à l’étude s’ils ont reçu un traitement préalable par inhibiteur de PARP.
• Statut de performance ECOG ≤ 2.
• FEVG ≥ 50 % dans les 28 jours précédant l’inscription.
• Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse dans les 14 jours précédant l’attribution du traitement.
• Au moins une lésion, non irradiée auparavant (et différente du site de biopsie), qui est qualifiée de lésion cible RECIST 1.1 au départ.
• Une période adéquate d’arrêt du traitement avant la randomisation/l’inscription.
• Les patients présentant des métastases leptoméningées ou cérébrales peuvent être inclus dans l'essai si leurs symptômes sont contrôlés par des corticoïdes jusqu'à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
• Preuve de statut post-ménopausique ou test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé.
• Pour les femmes en âge de procréer, un résultat négatif à un test de grossesse.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Les patientes ne doivent pas donner ni prélever d'ovules pour leur propre usage, à compter de la sélection et pendant toute la durée du traitement à l'étude, ainsi que pendant au moins sept mois après la dernière administration du traitement.
• Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit (FCE) avant toute intervention spécifique au protocole.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.

Critères de non inclusion :

• Preuve de compression de la moelle épinière non traitée ou de métastases leptoméningées ou cérébrales, nécessitant plus de 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
• Maladie intercurrente non contrôlée.
• Présente une maladie cornéenne cliniquement significative.
• A des antécédents de pneumopathie interstitielle non infectieuse/pneumonite.
• Maladie pulmonaire non contrôlée ou importante ou pneumonectomie antérieure.
• Affections inflammatoires ou du tissu conjonctif évolutives nécessitant un traitement, ou maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 5 dernières années.
• Déficit immunitaire primaire actif.
• Infection active ou non contrôlée par le VHB et VHC.
• Patients présentant une infection au VIH contrôlée connue et un ADN VIH indétectable sont éligibles à l’essai.
• Tout traitement systémique concomitant, radiothérapie, agent expérimental ou thérapie biologique pour le traitement du cancer.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive.
• A des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères au(x) traitement(s) de l'étude ou aux ingrédients inactifs, ou a des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
• Les patients ayant reçu un traitement antérieur avec des conjugués anticorps-médicaments ciblant TROP2 ne sont pas éligibles à l'étude.
• Jugement de l’investigateur selon lequel les patients ne doivent pas participer à l’étude s’il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l’étude.
• Histoire de la transplantation d'organes allogénique.
• Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou d’événements cardiaques récents.
• Patients ayant déjà utilisé des médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou ayant anticipé le besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement à l'étude, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses inférieures à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
• Patientes enceintes ou allaitantes ou les patients hommes ou femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Administration de vaccins vivants atténués dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l’étude, ou anticipation qu’un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l’étude ou dans les 3 mois suivant la dernière dose du traitement à l’étude.
• Personnes privées de liberté ou sous tutelle, ou pour lesquelles il serait impossible de suivre le suivi médical exigé par l'essai, pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines précédant l’inscription et pendant le traitement à l’étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase 1b : toxicité limitant la dose, fréquence et gravité de tous les événements indésirables, des événements indésirables apparus au cours du traitement, des événements indésirables graves et des événements indésirables d'intérêt particulier ; arrêt du traitement, interruptions et réductions de la dose en raison d'un quelconque effet indésirable ; fréquence et gravité des anomalies de laboratoire. Phase 2 : taux de réponse objective.