Etude EIK1003-001 (IMP1734-101) : étude de phase 1/2, de première administration chez l'Homme, visant à évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de l'IMP1734, un inhibiteur de PARP1, seul ou en association avec d'autres médicaments, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.

Résumé

Les thérapies anticancéreuses ont toujours utilisé la chimiothérapie et/ou la radiothérapie pour augmenter l'instabilité génomique des cellules cancéreuses et provoquer leur mort. Cependant, ces thérapies ne sont pas spécifiques aux cellules cancéreuses et sont associées à une morbidité et une mortalité importantes. Les inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) ciblent la réponse aux lésions de l'ADN des cellules cancéreuses et ont élargi les options thérapeutiques pour les cancers de l'ovaire, du sein, du pancréas et de la prostate avec l'approbation par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis de quatre PARPi (olaparib, rucaparib, niraparib et talazoparib). Bien que ces PARPi de « première génération » aient démontré leur efficacité, en particulier pour les personnes porteuses de mutations de la protéine de susceptibilité au cancer du sein de type 1 (BRCA1) et de la protéine de susceptibilité au cancer de type 2 (BRCA2), la toxicité et la résistance aux médicaments restent un défi thérapeutique.

Elle comprendra 3 parties : escalade de dose, optimisation de dose et extension de dose.

Dans la partie 1, les patients seront répartis en 3 groupes et recevront l'IMP1734 à des doses croissantes afin d'identifier la dose maximale tolérée (DMT) ou la dose maximale atteignable (DMA).

Dans la Cohorte 1A, les patients recevront l'IMP1734 seul.

Dans la Cohorte 1B, les patients recevront l'IMP1734 en association avec l'abiratérone et la prednisone.

Dans la Cohorte 1C, les patients recevront l'IMP1734 en association avec le paclitaxel.

Dans la partie 2, l’étude évaluera plus en détail la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’activité antitumorale de certaines doses d’IMP1734.

Dans la partie 3, l'augmentation de dose recommandée (RDE) de la monothérapie par IMP1734 sera évaluée chez les patients atteints d'un cancer du sein récurrent, avancé/métastatique, d'un cancer de l'ovaire et d'un mCRPC présentant des mutations délétères/suspectées délétères de certaines mutations du gène de réparation par recombinaison homologue (HRR).

Population cible

• Type de cancer : Cancer du sein, Cancer ovarien séreux de haut grade., Carcinome endométrial rare de haut grade., Cancer des trompes de Fallope., Cancer péritonéal primaire., Cancer de la prostate résistant à la castration.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005962
• EudraCT/ID-RCB : 2023-509230-19-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06253130

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A first-in-human, Phase 1/2, open-label, multi-center, dose-escalation, dose optimization, and dose-expansion study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and anti-tumor activity of PARP1 selective inhibitor, IMP1734, as monotherapy and in combination in participants with advanced solid tumors.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1/2, de première administration chez l'homme (FIH), non randomisée et multicentrique. <p><br></p>Cette étude comprend 3 parties&nbsp;:<p><br></p>1- Partie 1 (esacalade de dose) : les patients sont répartis en 3 cohortes et pour identifier la dose maximale tolérée (DMT) ou la dose maximale atteignable (DMA) de l'IMP1734.<p><br></p>- Cohorte 1A : les patients reçoivent l'IMP1734 en monothérapie.<p><br></p>- Cohorte 1B : les patients reçoivent l'IMP1734 en association avec l'abiratérone et la prednisone. <p><br></p>- Cohorte 1C : les patients reçoivent l'IMP1734 en association avec le paclitaxel.<p><br></p>2- Partie 2 (optimisation de dose) : l’étude évalue plus en détail la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’activité antitumorale de certaines doses d’IMP1734.<p><br></p>3- Partie 3 (extension de dose) : l'augmentation de dose recommandée (RDE) de la monothérapie par IMP1734 est évaluée chez les patients atteints d'un cancer du sein récurrent, avancé/métastatique, d'un cancer de l'ovaire et d'un mCRPC présentant des mutations délétères/suspectées délétères de certaines mutations du gène de réparation par recombinaison homologue (HRR).

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer la sécurité et la tolérabilité de l'IMP1734 en monothérapie et en combinaison avec des agents anticancéreux. Déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2 en monothérapie et en combinaison avec des agents anticancéreux.

Objectifs secondaires :

• Caractériser le profil pharmacocinétique plasmatique de doses uniques et multiples d'IMP1734.
• Évaluer l'activité antitumorale préliminaire de l'IMP1734 en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux.
• Explorer les biomarqueurs prédictifs potentiels de la réponse/des résultats cliniques de l'IMP1734 en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux.
• Caractériser l'effet pharmacodynamique de l'IMP1734 en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux.
• Explorer la relation entre le taux de clairance de l'ADNct dans le plasma et les variables d'efficacité en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux.
• Explorer les caractéristiques pharmacocinétiques de l'IMP1734 et/ou de ses métabolites (le cas échéant) en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux sur la base d'une approche de modélisation PopPK.
• Évaluer l'effet de l'IMP1734 en monothérapie sur l'intervalle QTc.
• Explorer les relations exposition-réponse de l'IMP1734 et/ou de ses métabolites en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux (le cas échéant) pour les variables d'efficacité et de sécurité.
• Examiner le profil métabolique plasmatique de l'IMP1734 en monothérapie et/ou en association avec des agents anticancéreux.
• Explorer l'effet de l'IMP1734 en monothérapie et en association avec des agents anticancéreux sur la qualité de vie.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer du sein : Doit avoir reçu au moins une chimiothérapie antérieure en contexte néoadjuvant/adjuvant/métastatique, doit avoir reçu une hormonothérapie si HR+.
• Doit avoir reçu au moins une chimiothérapie antérieure en contexte néoadjuvant/adjuvant/métastatique, doit avoir reçu une hormonothérapie si HR+.
• HGSOC ou EOC endométrioïde de haut grade, cancer des trompes de Fallope ou cancer péritonéal primaire ; doit avoir reçu au moins une chimiothérapie antérieure à base de platine pour une maladie avancée.
• mCRPC avec ADT en cours, doit avoir reçu une NHA et jusqu'à 1 ligne antérieure de chimiothérapie par taxane.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Fonctionnement adéquat des organes.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Doit avoir une maladie évaluable telle que définie par RECIST1.1 et/ou CA125 ou PSA.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace dès leur entrée dans l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose d'IMP1734.
• Mutations germinales ou somatiques délétères ou suspectées d'être délétères de certains gènes HRR.
• Jusqu'à 1 ligne antérieure de traitement contenant un inhibiteur de PARP.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Toute thérapie anticancéreuse expérimentale ou approuvée administrée dans les 28 jours précédant la première dose d'IMP1734.
• Avoir reçu au préalable des inhibiteurs sélectifs de PARP1.
• QTcF moyen au repos > 470 ms ou QTcF < 340 ms.
• Métastases du système nerveux central (SNC) actives ou non traitées et/ou méningite carcinomateuse.
• Infection active par le VHB et VHC.
• Toute prédisposition connue aux saignements.
• Incapable d'avaler des médicaments par voie orale OU souffrez d'un syndrome de malabsorption ou de toute autre affection gastro-intestinale non contrôlée susceptible de compromettre la biodisponibilité.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Effets indésirables apparus au cours du traitement, toxicité limitant la dose, paramètres de laboratoire, signes vitaux, ECG. Dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2.