Etude DIANER : étude de phase 2, randomisée évaluant 3 types de prises en charge prophylactiques différents, en association avec le neratinib, afin de prévenir les diarrhées sévères, chez les patients ayant un cancer du sein HER2+ et HR+.

Résumé

Le nératinib est utilisé en traitement adjuvant prolongé après une thérapie à base de trastuzumab dans le cancer du sein exprimant des récepteurs HER2 et hormonaux (HER2+, HR+), afin de diminuer le risque de récidive. Cependant, il est fréquemment associé à des diarrhées sévères, pouvant entraîner l'interruption du traitement. 
L'étude DIANER vise à comparer trois approches prophylactiques pour atténuer cet effet secondaire particulièrement péjoratif : l'association au lopéramide pendant les deux premiers cycles, une escalade progressive de la dose de nératinib sur deux semaines (accompagné de lopéramide au besoin) et enfin le nératinib combiné au lopéramide et au colesevelam.
Les patients éligibles à l'étude sont répartis aléatoirement de manière équilibrée dans l'un des 3 groupes correspondant à chacune de ces approches prophylactiques jusqu'à un maximum de 105 patients par groupe. 
Les patients sont suivis tout au long de leurs 13 cycles de traitement et peuvent continuer de prendre le nératinib pendant 1 an ou jusqu'à récidive de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable, la mort ou le retrait du consentement.

Population cible

• Type de cancer : Cancer du sein primaire de stade IB à IIIC HR+, HER2+
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005270
• EudraCT/ID-RCB : 2019-001559-38

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A randomized phase II study to evaluate the incidence of discontinuations due to diarrhoea at 3 cycles in patients with Early-stage HER2-positive (HER2+), Hormone Receptor-positive (HR+) breast cancer treated with neratinib plus loperamide prophylaxis versus neratinib with initial dose escalation plus PRN loperamide prophylaxis versus neratinib plus loperamide plus colosevelam prophylaxis. DIANER study

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude s'adresse aux patients atteints de cancer du sein HER2+ HR+. Elle vise à comparer trois approches prophylactiques pour atténuer les diarrhées sévères fréquemment observées en cas de traitement par neratinib afin d'optimiser l'utilisation de cet inhibiteur de tyrosine kinase.  Les patients seront randomisés en 3 bras :  - Bras A : les patients recevront un traitement par le lopéramide pendant les 2 premiers cycles,  - Bras B : les patients recevront une dose progressive de neratinib pendant 2 semaines (accompagné de lopéramide au besoin), - Bras C : les patients recevront le neratinib combiné au lopéramide et au colesevelam. Les patients sont suivis tout au long de leurs 13 cycles de traitement et peuvent continuer de prendre le nératinib pendant 1 an ou jusqu'à récidive de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable, la mort ou le retrait du consentement.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l’incidence d'arrêt du traitement par nératinib pour cause de diarrhée dans les trois premiers cycles de traitement.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la sécurité et la tolérance du traitement.
• Décrire les événements de diarrhée liées au traitement par nératinib.
• Evaluer l'incidence d'arrêt du traitement par nératinib pour toute cause.
• Evaluer l'incidence des hospitalisations.
• Déterminer l'effet du traitement à l'étude sur la qualité de vie des patients participants par auto-questionnaires.
• Déterminer l'effet du traitement à l'étude et des diarrhées sur la qualité de vie des patients participants.
• Evaluer la maladie résiduelle minimale et les altérations moléculaires associées au devenir du patient et/ou au développement de diarrhées chez le patient.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Consentement éclairé signé.
• Cancer du sein primaire de stade IB à IIIC confirmé histologiquement.
• Cancer HER2+ documenté par des tests de laboratoire.
• Cancer HR+ (c’est-à-dire présentant des récepteurs aux oestrogènes ou à la progestérone) documenté par des tests de laboratoire.
• Traitement préalable par thérapie néoadjuvant / ajudvant à base de trastuzumab.
• Dernière dose de traitement à base de trastuzumab datant de plus de 2 semaines mais de moins d'1 an avant l'initiation du traitement par nératinib.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50%
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Rétablissement de tous les événements indésirables cliniquement significatifs associés aux traitements précédents.
• Fonction hématologique : hémoglobine > 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles > 1,0 x 10^9/L, plaquettes > 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (selon la formule de Cockroft-Gault ou la formule MDRD).

Critères de non inclusion :

• Preuve de récidive ou de métastases d'une maladie antérieure au moment de l'inclusion.
• Sous traitement par chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou biothérapie du cancer du sein.
• Chirurgie majeure < 30 jours du début du traitement par nératinib.
• Dernière séance de traitement du cancer du sein < 14 jours par rapport à l'initiation du traitement par nératinib.
• Maladie cardiaque ou cardiovasculaire.
• Intervalle QTc >0.45 sec (hommes) ou > 0.47 sec (femmes) ou antécédant d'intervalle QTc allongé ou de torsades de pointes.
• Infection en cours.
• Autre cancer présent ou passé < 5 ans.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Désordre gastrointestinal chronique avec des épisodes de diarrhées importants (grade ≥ 2 selon la classification CTCAE v5.0)
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Preuve de maladie active en cours, ou toute situation qui, de l'avis de l'investigateur, rend le patient inapte pour l'étude.
• Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
• Incapacité à avaler des comprimés.
• Patient dont le suivi est difficile.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Arrêt du traitement par nératinib pour cause de diarrhée après 3 cycles de traitement.