Etude DCC-3116-01-001 : étude de phase 1/2, première étude chez l'homme, évaluent le DCC-3116 administré seul et en association avec des inhibiteurs de la voie RAS/MAPK, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques présentant des mutations de la voie RAS/MAPK.

Résumé

La voie RAS/MAPK est une voie de signalisation intracellulaire qui joue un rôle important dans la régulation de la prolifération, de la survie, de la différenciation et de la migration cellulaire, ainsi que de l’angiogenèse. Elle est anormalement activée dans de nombreux cancers. Une meilleure connaissance de cette voie de signalisation et des altérations oncogéniques en son sein ont permis l’identification de cibles thérapeutiques anticancéreuses potentiellement intéressantes.
L'étude se composera de 2 parties : une phase d'escalade de dose et une phase d'expansion.
Dans la partie 1, les patients seront répartis en différents groupes :
- Groupe A (monothérapie) : Les patients reçoivent des comprimés de DCC-3116 administrés 2 fois par jour, répété tous les 28 jours seul (agent unique). Si aucune toxicité n'est observée chez 3 patients ou 1 toxicité chez 6 patients, la dose de DCC-3116 est augmentée régulièrement par groupe de patients différents afin de déterminer la dose recommandée pour la phase 2.
- Groupe B (Combinaison B) : Les patients reçoivent des comprimés de DCC-3116 à la dose recommandée de phase 2 ou la dose maximale tolérée en association avec le trametinib.
- Groupe C (Combinaison C) : Les patients reçoivent des comprimés de DCC-3116 par voie PO à la dose recommandée de phase 2 ou la dose maximale tolérée en association avec le binimétinib.
- Groupe D (Combinaison D) : Les patients reçoivent des comprimés de DCC-3116 par voie PO à la dose recommandée de phase 2 ou la dose maximale tolérée en association avec le sotorasib.
Dans la partie 2, les patients seront répartis en différents groupes :
- Cohortes d'expansion 1, 2, 3 et 4 (partie 2) : Les cohortes d'expansion 1, 2, 3 et 4 des combinaisons DCC-3116 ne seront pas ouvertes aux inscriptions.
- Cohorte d'expansion 5 (partie 2) : Les patients reçoivent des comprimés de DCC-3116 en association avec le sotorasib, répété tous les 28 jours pour évaluer la tolérance et l'efficacité préliminaire des traitements.

Population cible

• Type de cancer : Tumeur solide avancée ou métastatique avec des mutations RAS., Cancer du poumon non à petites cellules.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005518
• EudraCT/ID-RCB : 2022-501474-19-00
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/study/NCT04892017

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 1/2, First-in-Human Study of DCC-3116 as Monotherapy and in Combination With RAS/MAPK Pathway Inhibitors in Patients With Advanced or Metastatic Solid Tumors With RAS/MAPK Pathway Mutations.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1/2, non randomisée et multicentrique, L'étude se compose de 2 phases : 1- Phase 1 (escalade de dose) : les patients seront répartis en différentes cohortes. - Cohorte A (monothérapie) : les patients reçoivent le DCC-3116 PO, 2 fois par jour par cures de 28 jours. Si aucune DLT n'est observée chez 3 patients ou 1 DLT/6 patients, l'augmentation de la dose peut se poursuivre jusqu'à la prochaine cohorte de dose prévue. - Cohorte B (Combinaison) : les patients reçoivent le DCC-3116 PO, à la dose recommandée de phase 2 ou la dose maximale tolérée en association avec le trametinib PO. - Cohorte C (Combinaison) : les patients reçoivent le DCC-3116 PO, à la dose recommandée de phase 2 ou la dose maximale tolérée en association avec le binimétinib PO. - Cohorte D :(Combinaison) : les patients reçoivent le DCC-3116 PO, à la dose recommandée de phase 2 ou la dose maximale tolérée en association avec le sotorasib PO. 2- Phase 2 (expansion de cohortes) : les patients seront répartis différentes cohortes. - Cohortes d'expansion 1, 2, 3 et 4 : les patients recevront des combinaisons de traitements avec le DCC-3116. Ces cohortes ne seront pas ouvertes aux inscriptions. - Cohorte d'expansion 5 : les patients recevront le DCC-3116 PO, en association avec le sotorasib en cures de 28 jours pour évaluer l'innocuité et l'efficacité préliminaire des traitements.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'efficacité et l'innocuité du DCC-3116.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la durée de la réponse et le temps de réponse.
• Evaluer le taux de contrôle des maladies.
• Evaluer la survie sans progression.
• Evaluer la concentration maximale et minimale observée.
• Evaluer le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale observée.
• Mesurer l'aire sous la courbe concentration-temps du DCC-3116.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• - Phase d'escalade de dose (partie 1) :
• La cohorte d'escalade B en combinaison avec trametinib et la cohorte C en combinaison avec binimetinib ont été clôturées le 8 janvier 2024.
• Diagnostic pathologiquement confirmé d'une tumeur solide avancée ou métastatique avec des mutations RAS, NF1 ou RAF documentées. Un rapport de pathologie moléculaire documentant le statut mutationnel de RAS, NF1 ou RAF doit être disponible.
• A progressé malgré les thérapies standards et a reçu au moins une ligne antérieure de traitement anticancéreux.
• Les participants inscrits à la cohorte DCC-3116 et sotorasib (cohorte D) doivent avoir une mutation KRAS G12C.
• - Phase d'expansion de la dose (partie 2) :
• Les combinaisons des cohortes d’expansion 1, 2, 3 et 4 ne seront pas ouvertes aux inscriptions.
• Cohorte 5 : patients atteints d'un CPNPC avec mutation du gène KRAS G12C.
• - CBNPC confirmé pathologiquement avec une mutation documentée dans KRAS G12C.
• - A reçu au moins une ligne antérieure de traitement systémique dans un contexte avancé ou métastatique.
• - N'ayant pas reçu de traitement antérieur par sotorasib ou autre inhibiteur de KRAS G12C.
• Doit fournir une biopsie tumorale fraîche provenant d'une lésion cancéreuse primaire ou métastatique si elle peut être biopsiée avec un risque acceptable tel que déterminé par l'investigateur.
• Statut de performance ECOG ≤ 2 (augmentation de la dose) et ≤ 1 (extension de la dose).
• Fonctionnement adéquat des organes et de la moelle osseuse.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Patient prêt à se conformer aux procédures spécifiques à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Ne doit pas avoir reçu les éléments suivants dans les délais spécifiés avant la première dose du médicament à l'étude :
• - Thérapies antérieures (anticancéreuses ou administrées pour d'autres raisons) connues comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou de la P-glycoprotéine (P-gp), y compris certains médicaments à base de plantes (par exemple, le millepertuis) : 14 jours ou 5 fois la demi-vie du médicament (selon la durée la plus longue).
• - Toutes les autres thérapies anticancéreuses antérieures ou toute thérapie expérimentale pour l'état du participant avec un profil de sécurité et de pharmacocinétique connu : 14 jours ou 5 fois la demi-vie du médicament (selon la durée la plus courte).
• - Thérapies expérimentales dont le profil pharmacocinétique et de sécurité est inconnu : 28 jours. Si les données sur la thérapie expérimentale sont suffisantes pour évaluer le risque d'interactions médicamenteuses et de toxicités tardives de la thérapie antérieure comme étant faible, le contrôleur médical du promoteur peut approuver une période de sevrage plus courte de 14 jours.
• - Pamplemousse ou jus de pamplemousse : 14 jours.
• Présente une affection maligne antérieure ou concomitante qui nécessite un traitement ou qui devrait nécessiter un traitement pour un cancer actif au cours de cette étude.
• N'ont pas récupéré de toutes les toxicités du traitement antérieur.
• Présence ou antécédents de métastases du système nerveux central ou de maladie leptoméningée.
• Maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, ischémie active ou toute autre affection cardiaque non contrôlée telle qu'une angine de poitrine, une arythmie cardiaque cliniquement significative nécessitant un traitement, une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Allongement de l'intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) basé sur la démonstration répétée d'un QTcF > 450 ms chez les hommes ou > 470 ms chez les femmes lors du dépistage, ou sur des antécédents de syndrome du QT long.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % lors du dépistage.
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels systémiques dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Événements thrombotiques veineux systémiques dans le mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Syndrome de malabsorption.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l’étude.
• Toute autre comorbidité cliniquement significative.
• Pour les participants recevant l'association DCC-3116 et trametinib ou l'association DCC-3116 et binimetinib : traitement antérieur par trametinib ou binimetinib ayant entraîné l'arrêt du traitement en raison d'une intolérance résultant d'un événement indésirable considéré comme lié au trametinib ou au binimetinib.
• Pour les participants recevant l'association DCC-3116 et sotorasib dans la partie 1 d'escalade de dose : traitement antérieur par sotorasib ayant entraîné l'arrêt du traitement en raison d'une intolérance résultant d'un événement indésirable considéré comme lié au sotorasib.
• Pour les participants recevant l'association DCC-3116 et sotorasib : Utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons et d'antagonistes des récepteurs H2 qui ne peuvent être interrompus 3 jours avant le début de l'administration du médicament à l'étude.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l’un des composants des médicaments expérimentaux.
• Sérologie VIH, VHB et VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Participation en cours à une étude interventionnelle.
• Pour les participants recevant la combinaison DCC-3116 et binimetinib : syndrome de Gilbert connu.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Incidence des événements indésirables, dose maximale tolérée (DMT) (phase d'escalade), taux de réponse objective (phase d'expansion).