Etude TRIFLUOX-DP : étude de phase 2, visant à évaluer l'efficacité et la tolérance d’une chimiothérapie à base de trifluridine/tipiracil en remplacement d’une chimiothérapie à base de 5FU ou de capécitabine, chez des patients en déficit partiel ou complet en DPD et ayant un cancer colorectal pMMR métastatiques ou un cancer gastrooesophagiens métastatiques, en première ligne de traitement.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer colorectal ou gastro-œsophagien métastatique synchrone ou métachrone non résécable.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

UNICANCER

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 31/01/2025
Fin d'inclusion prévue le : 22/10/2026
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 73
Tous pays: -
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 14
Tous pays: -

Résumé

Les fluoropyrimidines (5-fluorouracile et sa prodrogue capecitabine – FP) sont des drogues antimétabolites largement utilisées pour le traitement d’une grande variété de cancers (principalement cancers digestif, sein, tête et cou), à la fois en conditions adjuvantes et métastatiques. Chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique pMMR/MSS, la thérapie de 1ère ligne repose sur une chimiothérapie combinée de fluoropyrimidines, oxaliplatine et/ou irinotecan avec ou sans thérapies ciblées, anti-VEGF (combiné avec un doublet ou triplet de chimiothérapie), ou des agents anti-EGFR (combinés à un doublet de chimiothérapie), selon les statuts tumoraux RAS et BRAF. Dans le cas des adénocarcinomes gastro-œsophagiens métastatiques, le traitement de première ligne est alors basé sur une chimiothérapie combinée de fluoropyrimidines et oxaliplatine seul ou avec des inhibiteurs de checkpoint immunitaires (anti-PD1) tels que le nivolumab dans les tumeurs HER2- négatives et ayant un score combiné positif (CPS) surexpression de PDL1 ≥ 5, ou avec un anti-HER2 tel que le trastuzumab dans les tumeurs HER2- positives. Le trifluridine/tipiracil est une nouvelle fluoropyrimidine orale récemment commercialisée, utilisée chez des patients atteints d’un cancer colorectal chimio-réfractaire. Il a augmenté la survie globale de 2,4 mois en monothérapie chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, prétraités avec tous les médicaments actifs et thérapies ciblées. 
L'objectif de l'étude est d'évaluer la sécurité de la chimiothérapie à base de trifluridine/tipiracil chez des patients présentant un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase diagnostiqué ayant un cancer colorectal ou gastroœsophagien métastatique.
Les patients recevront une chimiothérapie TRIFLUOX avec du trifluridine/tipiracil , administré 2 fois par jour, aux jours 1 et 5 de chaque cure de 14 jours (J1=J15), en association avec l’oxaliplatine administré pendant 2 heures au jour 1 de chaque cure de 14 jours (J1=J15).
Puis les patients recevront un autre traitement en fonction de leur pathologie.
Pour les patients ayant un adénocarcinome colorectal métastatique :
- Avec ou sans panitumumab pendant 2 heures, au jour 1 de chaque cure de 14 jours (J1=J15) dans les tumeurs RAS wt.
- Avec ou sans bevacizumab pendant 1h30 à la première cure puis 1h, puis 30 min pour les cures suivantes, au jour 1 de chaque cure de 14 jours (J1 = J15) dans les tumeurs RAS wt du côlon droit ou RAS mt.
Pour les patients ayant un adénocarcinome gastro-œsophagien métastatique :
- Avec ou sans nivolumab au jour 1 de chaque cure de 14 jours (J1 = J15), si CPS ≥ 5 et tumeurs HER2-négative.
- Avec ou sans trastuzumab à la première cure, puis à dose plus faible au jour 1 de chaque cure de 14 jours (J1 = J15), si tumeurs HER-positives (immunohistochimie 3+ ou 2+/FISH+).
Le patient sera traité jusqu’à progression de la maladie ou toxicité intolérable, avec évaluation par CT-scan tous les deux mois.
L’oxaliplatine pourra être arrêtée après 8 cures ou plus tôt en cas de neuropathie limitante à l’oxaliplatine.

Population cible

  • Type de cancer : Cancer colorectal ou gastro-œsophagien métastatique synchrone ou métachrone non résécable.
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-005832
  • EudraCT/ID-RCB : 2023-508724-35-00
  • Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06245356

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : TRIFLUOX-DP : Sécurité du trifluridine/tipiracil en remplacement de la chimiothérapie à base de fluoropyrimidines (5-fluorouracile et capécitabine) comme traitement de première ligne du cancer colorectal ou gastro-œsophagien métastatique chez des patients présentant un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase : essai de phase II.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude, de phase 2, non randomisée et multicentrique. Les patients reçoivent une chimiothérapie TRIFLUOX avec.du trifluridine/tipiracil PO, 2 fois par jour, à J1 et J5, de chaque cure de 14 jours, en association avec l’oxaliplatine IV sur 2 heures à J1 de chaque cure de 14 jours, selon la double chimiothérapie (TRIFLUOX). Pour les adénocarcinomes colorectaux métastatiques : - Avec ou sans panitumumab IV 2 heures, à J1 de chaque cure de 14 jours, dans les tumeurs RAS wt. - Avec ou sans bevacizumab IV 1h30 à la cure 1, puis 1h puis 30 min lors des cures suivantes, à J1 de chaque cure de 14 jours, dans les tumeurs RAS wt du colon droit ou RAS mt. Pour les adénocarcinomes gastro-œsophagiens métastatiques : - Avec ou sans nivolumab IV, à J1 de chaque cure de 14 jours, si CPS≥5 et tumeurs HER2-négative. - Avec ou sans trastuzumab IV à la cure 1, puis à dose plus faible à J1 de chaque cure de 14 jours, si tumeurs HER-positives (immunohistochimie 3+ ou 2+/FISH+). Les patients reçoivent les traitements jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, avec évaluation par CT-scan tous les 2 mois. L’oxaliplatine peut être arrêtée après 8 cures ou plus tôt en cas de neuropathie limitante à l’oxaliplatine.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité spécifique et l’efficacité préliminaire d’une option de chimiothérapie alternative, à savoir le trifluridine/tipiracil.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer la sécurité globale de l’association de traitement.
  • Evaluer l’observance du traitement, notamment lors des 2 premiers cycles (avant le cycle 3).
  • Evaluer l'efficacité de l’association de traitements en termes de survie globale.
  • Evaluer l'efficacité de l’association de traitements en termes de survie sans progression.
  • Evaluer l'efficacité de l’association de traitements en termes de taux de réponse objective.
  • Evaluer l'efficacité de l’association de traitements en termes de taux de contrôle de la maladie.
  • Evaluer l'effet du traitement sur la qualité de vie.
  • Identifier les facteurs tumoraux prédictifs de la sécurité et de la réponse au traitement.
  • Déterminer le déficit en DPYD avant un traitement expérimental.
  • Evaluer la pharmacocinétique du Trifluridine/Tipiracil.

Critères d’inclusion :

  • Age ≥ 18 ans.
  • Documentation histologique ou cytologique d’un adénocarcinome du côlon ou du rectum avec une stabilité du système MMR et microsatellitaire (pMMR/MSS) OU d’un cancer gastro-œsophagien (œsophage inférieur, jonction gastro-œsophagienne et gastrique).
  • Cancer colorectal ou gastro-œsophagien métastatique synchrone ou métachrone non résécable.
  • Au moins une lésion mesurable selon RECIST V1.1.
  • Aucun traitement antérieur pour la maladie métastatique.
  • Déficit connu en DPD défini comme une concentration plasmatique d’uracile ≥ 16 ng/ml.
  • Statut de performance ECOG ≤ 1.
  • Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, PAL ≤ 2,5 x LSN et transaminases ≤ 2,5 x LSN.
  • Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LSN et débit de filtration glomérulaire ≥ 50 mL/min/1,73m² (selon la formule MDRD).
  • Potassium, magnésium, calcium sérique ≥ LIN.
  • Rapport international normalisé ≤ 1,5 ou temps de Quick ≤ 1,5 x LSN.
  • Test de grossesse sérique négatif obtenu dans les 7 jours précédant le début de l'étude pour les femmes en âge de procréer.
  • Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
  • Volonté et capacité de se conformer aux visites programmées, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures de l’étude.
  • Affiliation au système de sécurité sociale (ou équivalent).
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Cancer antérieur ou concomitant distinct du site primaire ou de l’histologie du cancer colorectal ou gastro-œsophagien dans les 5 ans précédant l’inclusion dans l’étude, à l’exception du cancer du col de l’utérus in situ traité de manière curative, du cancer de la peau non mélanome et des tumeurs superficielles de la vessie.
  • Patients atteints d’un cancer colorectal avec une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou un système de réparation de l’ADN défectueux (dMMR).
  • Patients atteints d’un adénocarcinome gastro-oesophagien CPS ≥1 et HER2-positif avec un traitement prévu par pembrolizumab si l’accès au pembrolizumab est disponible.
  • Patients atteints d’un cancer colorectal avec métastases résécables.
  • Radiothérapie dans les 28 jours précédant la première dose du traitement.
  • Maladie cardiaque active ou fonction cardiaque anormale.
  • Hypertension non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale en cas de traitement par bevacizumab.
  • Infection en cours ≥ Grade 2.
  • Sérologie VIH, VHB et VHC positive.
  • Trouble épileptique nécessitant des médicaments.
  • Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques.
  • Antécédents d’allogreffe d’organes.
  • Hypersensibilité connue à l’un des médicaments à l’étude, aux classes de médicaments à l’étude ou à tout constituant des produits.
  • Utilisation de vaccins vivants ou vivants atténués
  • Neuropathie périphérique > Grade 1 en cours.
  • Toxicités non hématologiques cliniquement pertinentes de grade 3 ou 4 non résolues lors de thérapies antérieures.
  • Problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose, ou tout autre condition de malabsorption non contrôlée.
  • Incapacité à avaler des médicaments par voie orale.
  • - En cas de traitement prévu par nivolumab :
  • Participant ayant reçu une thérapie stéroïdienne systémique (>10mg par jour de prednisone ou équivalent) ou ayant reçu toute autre forme de médicament immunosuppresseur.
  • Maladie auto-immune active ou état pathologique nécessitant une immunosuppression systémique ayant nécessité un traitement systémique.
  • - En cas de traitement prévu par trastuzumab :
  • Valeur seuil de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) mesurée à l’inclusion ne permettant pas un traitement par trastuzumab (<55%).
  • Dyspnée sévère au repos due à des complications d’une tumeur maligne avancée ou nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire.
  • Hypersensibilité connue aux protéines murines.
  • - . En cas de traitement prévu par bevacizumab :
  • Protéinurie ne permettant pas un traitement par bevacizumab.
  • Fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante.
  • Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant la première dose de traitement.
  • Preuve ou antécédents de diathèse hémorragique, quelle que soit sa gravité. Tout évènement hémorragique ou hémorragie ≥ grade 3 CTCAE v5.0 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  • Réactions thromboemboliques artérielles antérieures, y compris accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires moins de 12 mois avant la première dose de bevacizumab.
  • Hypersensibilité connue aux produits cellulaires issus d'ovaires de hamster de Chine (CHO) ou d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
  • - En cas de traitement prévu par trastuzumab ou panitumumab ou bevacizumab :
  • Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
  • . Patients refusant ou incapables de se conformer au suivi médical requis par l’essai en raison de conditions géographiques, familiales, sociales, abus de substances, conditions médicales ou psychologiques, ou toute condition qui, de l’avis de l’investigateur, interférerait avec la participation du patient à l’étude ou à l’évaluation du traitement à l’étude ou l’interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l’étude.
  • Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 30 derniers jours précédant l’inclusion.
  • Patients susceptibles d’être interconnectés ou dépendants du promoteur ou du site investigateur.
  • Personnes privées de liberté ou placées sous protection juridique ou sous tutelle, ou en incapacité juridique ou capacité juridique limitée.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Le taux de patients sans toxicités spécifiques définies comme des toxicités digestives de grade 3-4-5 (diarrhée et/ou stomatite) et une neutropénie de grade 4-5 ou une neutropénie fébrile au cours des 2 premiers cycles (1 mois de traitement) de traitement de première ligne métastatique (NCI CTCAE v5.0) ET le taux de contrôle de la maladie après la 1ère évaluation à 2 mois de traitements.

Carte des établissements