Etude RESOLVE AML001 : étude de phase 1/2, visant à déterminer la dose recommandée en phase 2 de CCTx-001, et en vue d’évaluer l’innocuité, la tolérabilité et l’activité clinique chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire.

Résumé

Le CCTx-001 est un traitement par cellules CAR-T autologues ciblant la protéine accessoire du récepteur de l’interleukine 1 (IL-1RAP) qui est surexprimée sur les cellules de leucémie myéloïde aiguë (LMA) parmi de multiples sous-types génétiques de LMA. Au stade préclinique, les cellules CAR-T ciblant l’IL-1RAP ont présenté une activité anti-leucémique encourageante. On s’attend dès lors à ce que le CCTx-001 soit susceptible de modifier l’évolution naturelle de la LMA et de constituer une nouvelle option thérapeutique potentielle.

L’objectif principal de la phase 1 consiste à évaluer l’innocuité, la tolérabilité et à déterminer la dose de CCTx-001 recommandée pour la phase 2 (RP2D). L’objectif principal de la phase 2 consiste à évaluer l’activité clinique, déterminée par le taux de réponse complète composite (cCCR), chez les patients traités par CCTx-001.

Après le recueil du consentement éclairé, des évaluations de sélection seront réalisées afin de déterminer l’éligibilité des patients. À l’entrée dans l’étude, une leucaphérèse sans stimulation sera réalisée afin de recueillir suffisamment de lymphocytes T du sang périphérique pour produire le PME CCTx-001.

Les patients recevront une chimiothérapie de lymphodéplétion (cyclophosphamide une fois par jour pendant 3 jours combiné à de la fludarabine une fois par jour pendant 4 jours). Au Jour 1, la dose respective de CCTx-001 sera perfusée. Les patients devront être suivis en continu au cours de l’administration de CCTx-001 et pendant les 4 heures qui suivent. Les patients seront étroitement surveillés pendant 28 jours.

En plus des examens cliniques ordinaires, une ponction de la moelle osseuse et des prélèvements de sang auront lieu afin d’évaluer la réponse au traitement et d’examiner les changements dans certains biomarqueurs. Tous les événements indésirables seront consignés. Tous les patients ayant reçu la perfusion de CCTx-001 devront se rendre aux visites de la période post-traitement à environ 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, 21 et 24 mois, puis chaque année ensuite.

En plus des examens ordinaires, une ponction de la moelle osseuse sera réalisée et des échantillons de biomarqueurs seront recueillis chez les patients ne présentant aucune progression ou en rechute et qui n’ont pas reçu de traitement anticancéreux consécutif suite à la perfusion de CCTx-001.

Population cible

• Type de cancer : Leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005581
• EudraCT/ID-RCB : 2023-506865-71-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06281847

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Un essai de phase 1/2 multicentrique ouvert et adaptable, pour déterminer la dose recommandée en phase 2 de CCTx-001, et en vue d’évaluer l’innocuité, la tolérabilité et l’activité clinique chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire (RESOLVE AML 001).

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1/2 destinée à évaluer l’innocuité, la tolérabilité, ainsi que le comportement des cellules CAR-T dans l’organisme et à explorer l’activité antileucémique de CCTx-001 chez l’adulte atteint de LMA r/r. Après le recueil du consentement éclairé, des évaluations de sélection sont réalisées afin de déterminer l’éligibilité des patients. À l’entrée dans l’étude, une leucaphérèse sans stimulation est réalisée afin de recueillir suffisamment de lymphocytes T du sang périphérique pour produire le PME CCTx-001. Les patients reçoivent une chimiothérapie de lymphodéplétion (cyclophosphamide une fois par jour pendant 3 jours combiné à de la fludarabine une fois par jour pendant 4 jours). Au Jour 1, la dose respective de CCTx-001 est perfusée. Les patients doivent être suivis en continu au cours de l’administration de CCTx-001 et pendant les 4 heures qui suivent. Les patients sont étroitement surveillés pendant 28 jours. En plus des examens cliniques ordinaires, une ponction de la moelle osseuse et des prélèvements de sang ont lieu afin d’évaluer la réponse au traitement et d’examiner les changements dans certains biomarqueurs. Tous les événements indésirables sont consignés. Tous les patients ayant reçu la perfusion de CCTx-001 doivent se rendre aux visites de la période post-traitement à environ 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, 21 et 24 mois, puis chaque année ensuite. En plus des examens ordinaires, une ponction de la moelle osseuse est réalisée et des échantillons de biomarqueurs sont recueillis chez les patients ne présentant aucune progression ou en rechute et qui n’ont pas reçu de traitement anticancéreux consécutif suite à la perfusion de CCTx-001.

Objectif(s) principal(aux) : Phase 1 : évaluer l’innocuité, la tolérabilité et à déterminer la dose de CCTx-001 recommandée pour la phase 2 (RP2D). Phase 2 : évaluer l’activité clinique, déterminée par le taux de réponse complète composite, chez les patients traités par CCTx-001.

Objectifs secondaires :

• Evaluer l’activité clinique, déterminée par le taux de réponse complète composite chez les patients traités par CCTx-001.
• Evaluer l’innocuité du CCTx-001.
• Evaluer la qualité de vie liée à la santé chez les patients traités par CCTx-001 (phase 2 uniquement).
• Evaluer des paramètres supplémentaires de l’activité clinique chez les patients traités par CCTx-001.
• Evaluer l’innocuité générale et la tolérabilité du CCTx-001.

Critères d’inclusion :

• Patients atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire active (> 5 % de blastes dans la moelle osseuse).
• Réfractaire primaire : a. Patients en échec après deux cycles d'induction intensive comprenant une dose élevée et/ou une dose standard de cytarabine (y compris une formulation liposomale), +/- anthracycline, +/- antimétabolite, +/- thérapie ciblée OU b. Patients plus âgés ou patients inaptes à recevoir des cycles d'induction intensive qui ont échoué après deux cycles de vénétoclax + azacitidine ou 4 cycles d'azacitidine.
• En rechute : a. Patients en rechute précoce après une RC au traitement de première intention (dans les 6 mois ≤ après la RC1) OU b. Patients en rechute après des lignes de traitement ultérieures (rechute après RC≥2).
• Patients en rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques : a. Les patients doivent avoir subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques depuis au moins 3 mois au moment du consentement, ET b. Sans immunosuppression depuis au moins 1 mois au moment du consentement, ET c. Ne pas avoir de réaction active du greffon contre l'hôte (GvHD).
• Résultat négatif au test de grossesse sérique pour les femmes en âge de procréer.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Nombre de blastes circulants inférieur à 20 000/mm3 (le contrôle avec de l'hydroxyurée est autorisé).
• Nombre absolu de lymphocytes > 200/mm3.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Espérance de vie > 3 mois.
• Age ≥ 18 ans.
• Admissible à la leucaphérèse.
• Fonctionnement adéquat des organes.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë : t(15;17)(q22;q12) ; (leucémie promyélocytaire/récepteur alpha de l'acide rétinoïque) et variantes.
• Utilisation de doses thérapeutiques de corticostéroïdes (définies comme > 20 mg/jour de prednisone ou équivalent) dans les 7 jours précédant la leucaphérèse et dans les 72 heures précédant la perfusion de CCTx-001.
• Patients atteints d'une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre non contrôlée malgré un traitement anti-infectieux approprié.
• Syndrome d'activation active des macrophages.
• Infection active ou antécédents d'hépatite B ou d'hépatite C.
• Antécédents d'infection active par le virus de l'immunodéficience humaine.
• Hypersensibilité connue ou contre-indication au DMSO, au cyclophosphamide, à la fludarabine ou à leurs excipients.
• Conditions médicales, psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques non contrôlées qui ne permettent pas le respect du protocole, selon le jugement de l'investigateur ; ou refus ou incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole.
• Antécédents de l'une des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois précédant la signature de l'ICF : insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par la New York Heart Association, angioplastie cardiaque ou pose d'un stent, infarctus du myocarde, angine instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Patients atteints d'une leucémie active du système nerveux central ou d'une LAM extramédullaire isolée.
• Patients ayant subi une allo-GCSH dans les 90 jours précédant la leucaphérèse.
• Patients atteints de GvHD active.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur ciblant l'IL-1RAP ou une thérapie génique antérieure.
• Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire autre que la maladie étudiée, sauf si le patient est indemne de la maladie depuis ≥ 2 ans.
• Patients ayant des antécédents ou la présence d'un trouble du SNC actif et cliniquement pertinent.
• Patients atteints de maladies auto-immunes actives ou de troubles neurologiques ou inflammatoires actifs.
• Utilisation de thérapies immunosuppressives dans les 4 semaines précédant la signature du formulaire ICF.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase 1 : la fréquence, la sévérité, la relation et la persistance des événements indésirables ainsi que des toxicités limitant la dose. Phase 2 : taux de réponse complète composite.