Etude PRODIGE 90 : étude de phase 2, randomisée, visant à évaluerl'efficacité de la stratégie de traitement par dostarlimab néoadjuvant associé à une radiothérapie de courte durée, dans le cadre d'une stratégie d'observation et d'attente, chez des patients ayant un cancer du rectum localement avancé présentant une instabilité des microsatellites ou un déficit de réparation des mésappariements.

Résumé

Le cancer du rectum est une tumeur maligne qui se développe à partir de la muqueuse rectale. Il se manifeste souvent par des symptômes tels que des saignements, douleurs, ou des troubles du transit intestinal. Le diagnostic repose sur la coloscopie avec biopsie, complété par des examens d’imagerie. Il peut être dépisté précocement grâce aux tests de dépistage du cancer colorectal par recherche de sang dans les selles. Le phénotype d’instabilité des microsatellites avec déficience du système de réparation du mésappariement de l’ADN (MSI/dMMR) est observé dans environ 15-18 % des cancers colo-rectaux de stade 2, 9-10 % des cas de stade 3 et 4-5 % des cas de stade 4. L'instabilité microsatellitaire (MSI/dMMR) a été associée à un pronostic sombre dans les cancers colo-rectaux (CCR) en situation métastatique. 
L'objectif de l'étude est d'évaluer le taux d'échec de la stratégie de traitement (TSF) à 24 mois. Le TSF est défini comme le taux de patients n'ayant pas obtenu de réponse clinique complète (cCR) et ceux ayant obtenu une cCR mais présentant une récidive locale ou métastatique ou une repousse locale dans les 2 ans.
Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes :
Dans le groupe 1, les patients recevront une radiothérapie de courte durée suivie d’une perfusion IV de dostarlimab toutes les 3 semaines pendant 6 mois (9 cycles).
Dans le groupe 2, les patients recevront du dostarlimab toutes les 3 semaines pendant 6 mois (9 cycles).
Pour chaque bras après le traitement de l'étude, le patient sera suivi par une évaluation radiologique, clinique et endoscopique. 
Etude ancillaire : cette étude sera associée à un vaste programme translationnel visant à identifier les facteurs pronostiques et prédictifs potentiels pour une stratégie de préservation des organes dans le cancer du rectum MSI-H/dMMR.
Les patients seront soumis à une collecte de tissus, de sang, de selles et des imageries sera réalisée chez certains patients.

Population cible

• Type de cancer : Adénocarcinome rectal de stade 2 ou 3 et du tiers moyen ou inférieur.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005954
• EudraCT/ID-RCB : 2024-510772-20-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06762405

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Dostarlimab néoadjuvant associé à une radiothérapie de courte durée dans le cadre d'une stratégie d'observation et d'attente pour les patients atteints d'un cancer du rectum localement avancé présentant une instabilité des microsatellites ou un déficit de réparation des mésappariements : essai randomisé de phase II.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 2 randomisée, non comparative à deux bras expérimentaux visant à évaluer le taux d'échec de la stratégie de traitement à 2 ans de la date de randomisation. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent une radiothérapie de courte durée suivie d’une perfusion IV de dostarlimab toutes les 3 semaines pendant 6 mois (9 cycles). - Bras B : les patients reçoivent du dostarlimab en IV, toutes les 3 semaines pendant 6 mois (9 cycles). Pour chaque bras après le traitement de l'étude, le patient est suivi par une évaluation radiologique, clinique et endoscopique.  Etude ancillaire : cette étude est associée à un vaste programme translationnel visant à identifier les facteurs pronostiques et prédictifs potentiels pour une stratégie de préservation des organes dans le cancer du rectum MSI-H/dMMR. Les patients sont soumis à une collecte de tissus pour : exome (sur la tumeur et le tissu normal), 3'RNAseq, immunofluorescence Hiplex Une collecte de sang, de selles et des imageries est réalisée chez certains patients. Collecte de sang pour ADNtc, dosage des cytokines, protéomique. Collecte de selles pour microbiote. Collecte des imageries pour étude radiomique basée sur l'IRM pelvienne.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux d'échec de la stratégie de traitement à 24 mois.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la tolérance.
• Evaluer le taux de préservation des organes à 2 ans.
• Evaluer le taux d'excision locale, d'excision totale du mésorectum ou de création d'une colostomie/iléostomie permanente à 2 ans.
• Evaluer la qualité et morbidité de l'excision locale ou de l’excision totale du mésorectum ou de la colostomie/iléostomie permanente si nécessaire.
• Evaluer la survie sans maladie et la survie globale à 6, 12, 24 et 36 mois.
• Evaluer le changements du score de qualité de vie sur les échelles EORTC QLQ-C30 et QLQ-CR29 (à l’inclusion, à 3, 6, 12 et 24 mois).
• Evaluer le syndrome de résection antérieur LARS (à l’inclusion, à 3, 6, 12 et 24 mois).
• Evaluer le score d’incontinence de WEXNER (à l’inclusion, à 3, 6, 12 et 24 mois).
• Evaluer l'échelle de la fonction sexuelle chez l’homme IIEF5, chez la femme FSFI (à l’inclusion, à 3, 6, 12 et 24 mois).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome rectal histologiquement prouvé avec déficit de la réparation des mésappariements/instabilité des microsatellites élevée.
• Adénocarcinome rectal de stade 2 ou 3 et du tiers moyen ou inférieur.
• Statut de performance de l'OMS ≤ 1.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 35 microM/L et transaminases ≤ 5 x LSN, albumine ≥ 28 g/L et score de Child-Pugh A (si cirrhose associée).
• Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine ≥ 40ml/min (selon la formule MDRD).
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un moyen de contraception pendant l'essai et pendant au moins 4 mois après l'arrêt des traitements expérimentaux.
• Les hommes ayant des relations sexuelles avec des femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un moyen de contraception pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après l'arrêt des traitements expérimentaux.
• Capacité du patient à comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé avant toute procédure de dépistage spécifique à l'étude.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale.

Critères de non inclusion :

• Adénocarcinome rectal de stade 4 et/ou du tiers supérieur.
• Patient ayant déjà reçu une immunothérapie, une chimiothérapie ou une radiothérapie pour un cancer du rectum.
• Toxicités persistantes liées au traitement antérieur, de grade supérieur à 1.
• Patient présente une infection active nécessitant un traitement systémique dans la semaine précédant la première dose prévue du traitement à l'étude.
• Contre-indication à la radiothérapie pelvienne.
• Hypersensibilité au dostarlimab ou à l'un de ses excipients.
• Allergie à l'un des composants des cellules ovariennes de hamster chinois.
• Antécédents de maladie auto-immune grave et active mettant en jeu le pronostic vital.
• Antécédents de maladie cardiaque non contrôlée ou symptomatique.
• Maladie pulmonaire interstitielle.
• Métastases du système nerveux central non contrôlées ou méningite carcinomateuse.
• Patient ayant une présence documentée de l'Ag HBs [ou de l'Ag HBc] lors de la sélection ou dans les 3 mois précédant la première administration du traitement protocolaire.
• Le patient a un résultat positif au test de dépistage des anticorps du VHC ou dans les 3 mois précédant la première administration du traitement protocolaire.
• Le patient a un résultat positif au test ARN du VHC lors de la sélection ou dans les 3 mois précédant la première administration du traitement protocolaire.
• Infection connue par le VIH.
• Vaccinations (vaccin vivant) dans les 14 jours précédant le début du traitement.
• Immunosuppression, y compris les sujets atteints d'affections nécessitant un traitement par corticostéroïdes systémiques.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années ou traitement immunosuppresseur administré dans les 7 jours précédant la première administration du traitement.
• Antécédents de transplantation d'organe.
• Femme enceinte ou allaitante.
• Patient ayant présenté l'une des situations suivantes lors d'une immunothérapie antérieure : tout EI lié à l'immunité de grade 3 ou plus, événements neurologiques graves liés à l'immunité de tout grade, dermatite exfoliative de tout grade ou myocardite de tout grade.
• Toute maladie évolutive non équilibrée au cours des 6 derniers mois : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire, etc.
• Autre cancer traité au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome cervical in situ ou du carcinome basocellulaire/spinocellulaire ou d'un cancer du spectre du syndrome de Lynch considéré comme guéri au moment de l'inclusion.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
• Personnes privées de liberté, sous tutelle ou incapables de donner leur consentement.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique susceptible d'entraver le respect du protocole de l'étude ou du calendrier de suivi.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux d'échec de la stratégie de traitement à 24 mois.