Etude FIRST-308 : étude de phase 3, randomisée, évaluant l’efficacité et la tolérance du tinengotinib par rapport au choix du médecin, chez des patients atteints d’un cholangiocarcinome altéré par récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR), en rechute et réfractaire à la chimiothérapie et aux inhibiteurs du FGFR.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cholangiocarcinome

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Transthera Sciences

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 20/12/2023
Fin d'inclusion prévue le : 15/05/2026
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 200
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 8
Tous pays: 87

Résumé

Le cholangiocarcinome (CCA), un cancer rare des canaux biliaires, est l'un des cancers les plus mortels. La majorité des patients présentent une maladie non résécable et incurable, et même chez les patients qui subissent une intervention chirurgicale, les taux de récidive sont élevés. La survie à cinq ans pour les patients atteints de CCA est inférieure à 10%.


L'association gemcitabine plus cisplatine, qui permet une survie médiane inférieure à 12 mois, est un traitement de première intention actuel pour le cancer des voies biliaires non résécable ou métastatique. Récemment, l'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (Food and Drug Administration, FDA) a approuvé l'association gemcitabine/cisplatine avec l'inhibiteur anti-PD-L1 durvalumab comme traitement de première intention pour les patients atteints d'un cancer des voies biliaires avancé. La survie globale (SG) médiane avec le schéma thérapeutique triple était de 12,8 mois contre 11,5 mois avec l'association gemcitabine/cisplatine seule.


Le tinengotinib est un puissant inhibiteur sélectif, biodisponible par voie orale, du FGFR1-3, du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR), du récepteur du facteur de stimulation des colonies-1, de la kinase Aurora et du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR). Dans des modèles de xénogreffe de CCA dérivés de patients, le tinengotinib a montré une inhibition de la croissance de la tumeur dans les modèles de CCAi avec fusion du FGFR et avec aberrant non-FGFR. Le tinengotinib a également démontré une activité kinase in vitro contre une série de mutations du domaine kinase du FGFR2 les plus fréquentes qui ont été rapportées comme étant résistantes à une thérapie ciblée contre FGFR.


L'objectif de cette étude est d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du tinengotinib par rapport au choix du médecin chez des patients atteints d'un CCA porteur d'une modification du FGFR, réfractaire à la chimiothérapie et aux inhibiteurs du FGFR/en rechute.


Cette étude sera divisé en 2 parties. L'objectif de l'étude de la partie 1 sera de sélectionner une dose pour la partie 2. 


Dans la partie 1, les patients seront répartis de façon aléatoire en 3 groupes.


Dans le groupe A, les patients recevront une dose initiale de 8 mg une fois par jour, auto-administrée par voie orale, une fois par jour en cures de 28 jours. 


Dans le groupe B, les patients recevront une dose initiale de 10 mg une fois par jour, auto-administrée par voie orale, une fois par jour en cures de 28 jours.


Dans le groupe C, les patients recevront une chimiothérapie FOLFOX (5-fluorouracile (FU), l'acide folinique (ou leucovorine) plus oxaliplatine) ou FOLFIRI (5-fluorouracile, leucovorine plus irinotécan), toutes les deux semaines, avec deux administrations par cycle de 28 jours.


Les patients seront évalués toutes les huit semaines pour la survie sans progression par imagerie radiologique afin de surveiller le statut de la maladie. Les patients continueront à recevoir le traitement à l'étude jusqu'à la progression de la maladie confirmée par l'ECIA, la survenue d'une toxicité inacceptable, le retrait du consentement ou la fin de l'étude par le promoteur, selon la première éventualité. Après progression de la maladie, les patients seront suivis pour la survie globale et pourront être traités par les investigateurs conformément au la traitement recommandé local. 


Partie B : Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes pour recevoir le tinengotinib à la dose sélectionnée ou au choix du médecin.

Population cible

  • Type de cancer : Cholangiocarcinome
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-005566
  • EudraCT/ID-RCB : 2023-505660-11-00
  • Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05948475

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase III, randomisée, contrôlée, internationale, multicentrique, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du tinengotinib par voie orale par rapport au choix du médecin chez des patients atteints d’un cholangiocarcinome altéré par récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR), en rechute/réfractaire à la chimiothérapie et aux inhibiteurs du FGFR (FIRST-308).

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 3, randomisée, multicentrique, internationale, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du tinengotinib oral par rapport au choix du médecin chez des patients atteints d'un CCA porteur d'une modification du FGRR, réfractaire à la chimiothérapie et aux inhibiteurs du FGFR/en rechute.<p><br></p>Cette étude est divisée en 2 partites. L'objectif de l'étude de la Partie 1 est de sélectionner une dose pour la Partie 2.<p><br></p>1- Partie 1 : les patients sont randomisés en 3 bras :<p><br></p>- Bras A : les patients reçoivent une dose initiale de 8 mg une fois par jour, auto-administrée par voie orale une fois par jour en cycles de 28 jours.<p><br></p>- Bras B : Tinengotinib 10 mg une fois par jour : les patients reçoivent une dose initiale de 10 mg une fois par jour, auto-administrée par voie orale une fois par jour en cycles de 28 jours.<p><br></p>- Bras C : Le choix du médecin : Les patients reçoivent du FOLFOX (5-fluorouracile (FU), l'acide folinique (ou leucovorine) plus oxaliplatine) ou FOLFIRI (5-fluorouracile, leucovorine plus irinotécan), toutes les deux semaines, avec deux administrations par cycle de 28 jours.<p><br></p>Les patients sont évalués toutes les huit semaines pour la survie sans progression par imagerie radiologique afin de surveiller le statut de la maladie. Les patients continuent à recevoir le traitement à l'étude jusqu'à la progression de la maladie confirmée par l'ECIA, la survenue d'une toxicité inacceptable, le retrait du consentement ou la fin de l'étude par le promoteur, selon la première éventualité. Après progression de la maladie, les patients sont suivis pour la survie globale et peuvent être traités par les investigateurs conformément au la traitement recommandé local.&nbsp;<p><br></p>2- Partie 2 : les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes pour recevoir le tinengotinib à la dose sélectionnée ou au choix du médecin.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du tinengotinib par voie orale par rapport au choix du médecin.

Objectifs secondaires :

  • Partie A : Évaluer l'efficacité préliminaire du tinengotinib en fonction du taux de réponse objective et de la durée de réponse.
  • Partie A : Évaluer la pharmacocinétique du tinengotinib.
  • Partie B : Évaluer l'efficacité du tinengotinib à la dose sélectionnée de la Partie B en fonction de la survie globale.
  • Partie B : Évaluer l'efficacité du tinengotinib à la dose sélectionnée de la Partie B en fonction du taux de réponse objective, de la durée de réponse, avec une réponse évaluée par l'ECIA et l'investigateur.
  • Partie B : Évaluer la survie sans progression du tinengotinib à la dose sélectionne de la partie B selon l'évaluation de l'investigateur.
  • Partie B : Évaluer la sécurité d'emploi du tinengotinib à la dose sélectionnée de la partie B.
  • Partie B : Évaluer la qualité de vie liée à la santé.
  • Partie B : Évaluer la parmacocinétique de population du tinengotinib chez tous les patients traités et évaluables pour la pharmacocinétique.

Critères d’inclusion :

  • Age ≥ 18 ans.
  • Cholangiocarcinome /adénocarcinome d'origine biliaire confirmé par examen histologique ou cytologique avec preuve radiologique de maladie non résécable ou métastatique.
  • Documentation du statut du gène de fusion/réarrangement du FGFR2. Une documentation à n'importe quelle stade de l'évolution de la maladie depuis le moment du diagnostic initial est acceptable.
  • Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie antérieure et exactement un inhibiteur de FGFR (pemigatinib, infigratinib ou futibatinib).
  • Maladie mesurable sur le plan radiographique selon les critères RECIST v1.1, déterminée par l'investigateur et confirmée par un examen d'imagerie central (ECIA).
  • Accepter le prélèvement de sang pour l'analyse génomique de la biopsie liquide.
  • Statut de performance ECOG ≤ 1.
  • Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L.
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 2,5 x LSN.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine > 30 ml/min (formule de Cockcroft-Gault).
  • Fonction de coagulation sanguine adéquate comme preuve par un rapport international normalisé (INR) ≤1,5 sauf si le patient est sous anticoagulants.
  • Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
  • Capable de comprendre et de signer le formulaire de consentement éclairé (FCE) et de se conformer au protocole.

Critères de non inclusion :

  • Administration antérieure de deux inhibiteurs du FGFR ou plus, qu'ils soient approuvés ou expérimentaux.
  • Réception antérieure des chimiothérapies FOLFOX et FOLFIRI.
  • Patients présentant des métastases connues du cerveau ou du système nerveux central ayant progressé radiologiquement ou cliniquement dans les 28 jours précédant l'instauration du traitement.
  • Patients présentant une tumeur maligne concomitante connue qui est en progression ou qui nécessite un traitement actif.
  • Les patients ayant reçu un traitement systémique antérieur ou un médicament expérimental ≤ 5 demi-vies ou 14 jours, selon l'éventualité la plus courte, avant de commencer à prendre le médicament à l'étude ou qui ne se sont pas rétablis des événements indésirables.
  • Traitement anticancéreux concomitant, y compris chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie. Un traitement hormonal peut être autorisé avec l'approbation du promoteur.
  • Patients ayant reçu une radiothérapie à champ large ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité en soin palliatif ≤2 semaines avant de commencer à prendre le médicament à l'étude ou n'ayant pas récupéré des EI du traitement antérieur.
  • Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤4 semaines avant de commencer à prendre le médicament à l'étude ou n'ayant pas récupéré des EI dus à un traitement antérieur.
  • Trouble de la fonction cardiaque ou maladies significatives.
  • Patients atteints d'hypertension non contrôlée.
  • Patients présentant une fistule, une déficience de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale susceptible d'altérer de manière significative l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du tinengotinib.
  • Affection hémorragique ou affection thrombotique ou utilisation d'un traitement anticoagulant nécessitant une surveillance thérapeutique du rapport normalisé international (INR), comme la warfarine sodique (Coumadin®) ou tout autre anticoagulant dérivé de la coumarine.
  • Utilisation actuelle d'un médicament interdit comme indiqué dans le protocole.
  • Patients qui reçoivent actuellement un traitement par de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP)3A ou inducteurs du CYP3A4 et tout médicament qui mentionne "éviter une utilisation concomitante" ≤2 semaines ou 5 demi-vies avant le début du traitement par le tinengotinib ou par le choix du médecin.
  • Diagnostic connu d'infection par le VIH.
  • Preuve d'infection active par le VHB ou le VHC qui n'est pas suffisamment contrôlée.
  • Patientes enceintes ou allaitantes.
  • Incapacité à avaler ou à tolérer les médicaments oraux, ou une allergie à l'un des médicaments de l'étude.
  • Patient ayant des antécédents ou présentant des signes d'une affection, d'un traitement ou d'une anomalie de laboratoire quelconque qui, de l'avis de l'investigateur, sont susceptibles de fausser les résultats de l'essai, d'interférer avec la participation en toute sécurité et la conformité dans l'essai du patient.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Incidence, durée et gravité des événements indésirables et survie sans progression.

Carte des établissements